β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療兒童社區(qū)獲得性肺炎的有效性與安全性的Meta 分析

葛佳佳，張瑩瑩 （中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210009）

社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)（含肺泡壁，即廣義上的肺間質(zhì)）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎[1]。兒童由于自身免疫力差，很容易受到病原菌感染而罹患CAP。其主要病因是由于病原菌的感染引起患者不適，抗感染治療是CAP 患者主要的治療手段。因此，選擇合適的抗感染藥物尤其關(guān)鍵。

以往的觀點(diǎn)認(rèn)為，治療CAP 不能聯(lián)合應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類，藥理學(xué)角度解釋為：作為繁殖期殺菌劑的β-內(nèi)酰胺類主要通過干擾細(xì)菌增殖活躍期細(xì)胞壁的合成來殺傷細(xì)菌。然而大環(huán)內(nèi)酯類作為快速抑菌劑，抑制細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，影響β-內(nèi)酰胺類的繁殖期殺菌作用，兩者的藥理作用機(jī)制相互矛盾，因此認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用時(shí)臨床療效不佳。但在臨床實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)，兩類藥物聯(lián)用時(shí)表現(xiàn)出良好的療效。β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類的聯(lián)用治療仍存有爭議。雖然已有研究采用Meta 分析方法對CAP 患者的臨床療效與安全性進(jìn)行了綜合評價(jià)，但卻沒有專門針對易感染兒童CAP 的相關(guān)Meta 分析。筆者通過檢索PubMed、CNKI 和VIP數(shù)據(jù)庫，搜集使用β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療兒童CAP 的RCT 研究，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取相關(guān)數(shù)據(jù)，采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析，對兒童聯(lián)合使用β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類藥物的安全性與有效性進(jìn)行探究，以期能夠?yàn)榕R床兒童CAP 患者選擇更好的抗感染方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

本文納入的均為RCT 研究。

符合國內(nèi)外CAP 診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)的兒童CAP 患者。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組采用β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，對照組單用β-內(nèi)酰胺類藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①臨床有效率。臨床有效率 =（痊愈例數(shù) + 顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。痊愈為臨床癥狀、體征消失或基本消失，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)恢復(fù)正常，無需繼續(xù)使用抗生素治療；顯效為臨床癥狀、體征明顯緩解，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)恢復(fù)正常，無需繼續(xù)使用抗生素治療。②發(fā)熱消退時(shí)間。③肺部啰音消失時(shí)間。④不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③研究的對象為成人CAP 患者的文獻(xiàn)；④非隨機(jī)對照試驗(yàn)。

在當(dāng)前世情、國情、黨情發(fā)生深刻變化的新形勢下，支部書記必須調(diào)整認(rèn)知、理順情緒、增強(qiáng)意志、共同發(fā)展，注重人本思維，強(qiáng)調(diào)和諧的人際關(guān)系，不僅要做好自我心理疏導(dǎo)，更要幫助黨員和職工群眾進(jìn)行心理疏導(dǎo)，為油田心田開發(fā)建設(shè)做出貢獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed、CNKI、VIP 數(shù)據(jù)庫，搜集使用β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類對照單用β-內(nèi)酰胺類治療的非ICU 住院CAP 患者的RCT，檢索時(shí)限均從建庫截至2020 年7 月。 英文檢索詞為pneumonias、 children、 beta lactams、 penicillin、cephalosporin antibiotics、 cephamycin、 cefoxitin、carbapenems、 macrolides、 randomized controlled trial 等。中文檢索詞為社區(qū)獲得性肺炎、兒童、小兒、大環(huán)內(nèi)酯、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、β-內(nèi)酰胺、青霉素、氨芐西林、頭孢。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

由兩人按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。文獻(xiàn)資料提取使用Excel 軟件。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、題目、雜志名稱、研究設(shè)計(jì)類型、樣本量、干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)（藥物名稱、劑量、療程、用法）、所評價(jià)的結(jié)局指標(biāo)情況等。并對納入的RCT 研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究所評價(jià)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)中，計(jì)量資料使用均數(shù)差與95%CI，計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，同時(shí)給出其95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2=50 作為分界定量判斷異質(zhì)性的大小，I2＜50%不存在異質(zhì)性，選擇采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；I2＞50%存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共得到499 篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入13 篇文獻(xiàn)[2-14]，其中，中文12 篇，英文1 篇。13 個(gè)RCT 共包括1 788 例患者，其中，單用β-內(nèi)酰胺類組1 101 例，β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類組687 例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入文獻(xiàn)與納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見表2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率

13 篇文章[2-14]報(bào)道了β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類的有效事件。采用χ2檢驗(yàn)各研究間無顯著異質(zhì)性（P=0.05，I2=43%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，不做分組分析和敏感性分析。Meta 分析顯示，β-內(nèi)酰胺類藥物與大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合應(yīng)用治療兒童CAP 的有效率高于單用β-內(nèi)酰胺類藥物組，與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.11,CI=1.07～1.15,P＜0.000 01)，見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

2.4.2 退熱至正常體溫的時(shí)間

5 篇文章[4,6,8,13-14]報(bào)道了退熱至正常體溫的時(shí)間數(shù)據(jù)，Meta 分析顯示，試驗(yàn)組兒童退熱至正常的時(shí)間小于對照組，試驗(yàn)組的退熱效果好于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.31, CI=-1.58～-1.05,P＜0.000 01)，見圖3。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

圖2 兩組臨床有效率比較的Meta 分析

2.4.3 肺部啰音消失時(shí)間

5 篇文獻(xiàn)[4,6,8-9,14]包括肺部啰音消失的時(shí)間數(shù)據(jù)，Meta 分析顯示，試驗(yàn)組比對照組患者肺部啰音消失的時(shí)間短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.75, CI=-2.13～-1.37,P＜0.000 01),見圖4。

2.4.4 不良反應(yīng)率

7 篇文獻(xiàn)[3,5-7,11-13]報(bào)道了藥物的不良反應(yīng)。采用χ2檢驗(yàn)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.78，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，無需做分組分析和敏感性分析。試驗(yàn)組與對照組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在胃腸道癥狀、皮疹，且均為輕度不良反應(yīng)。試驗(yàn)組共451 例，35 例出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.8%；對照組共874 例，33 例出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.8%。兩組間在不良反應(yīng)發(fā)生率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 1.37，95% CI(0.86，2.18)，P=0.19 ＞ 0.05]。結(jié)果見圖5。

3 討論

本研究對β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類與單用β-內(nèi)酰胺類藥物治療兒童CAP 患者的臨床療效及安全性的RCT 進(jìn)行了Meta 分析。結(jié)果顯示：①在臨床有效性上，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類優(yōu)于單用β-內(nèi)酰胺類藥物。②試驗(yàn)組降低體溫的時(shí)間短于對照組；③試驗(yàn)組消除肺部啰音的時(shí)間短于對照組；④在臨床安全性方面，不良反應(yīng)的發(fā)生率和程度相當(dāng)，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 退熱正常時(shí)間的森林圖

圖4 肺部啰音消失的時(shí)間森林圖

圖5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta 分析

本研究與孫寅田等[15]研究結(jié)果一致，但孫寅田等研究的是整個(gè)CAP 人群，本文研究的是針對兒童CAP 群體。由于本研究納入的文獻(xiàn)較少，且質(zhì)量不高，故本研究存在不少局限性：①部分研究的對照組和試驗(yàn)組包含的樣本少，而且一篇國外的文獻(xiàn)和其余文獻(xiàn)樣本量差距很大，可能導(dǎo)致檢驗(yàn)效能不足，影響分析結(jié)果的可靠性；②納入的13 個(gè)RCT 中僅有一篇提到隨機(jī)化方法，其余均沒有詳細(xì)描述，均未對隨機(jī)方案隱藏的方法進(jìn)行詳細(xì)描述，可能存在選擇性偏倚和實(shí)施偏倚；③僅涉及一篇國外文獻(xiàn)，且國內(nèi)的RCT 文章質(zhì)量不高；④未檢索到未發(fā)表或其他在研試驗(yàn)，不排除存在發(fā)表偏倚的可能性；⑤本文僅對β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用和單用β-內(nèi)酰胺類藥物進(jìn)行用藥安全性和有效性探究，未進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)性評價(jià)。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)顯示，在兒童CAP 患者中，聯(lián)用β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類比單用β-內(nèi)酰胺類臨床療效更優(yōu)，改善癥狀和體征優(yōu)于單用β-內(nèi)酰胺組，且兩者安全性相近。因受納入研究數(shù)量和質(zhì)量所限，本研究結(jié)論尚需進(jìn)一步開展大樣本高質(zhì)量RCT 進(jìn)行驗(yàn)證。