特效藥是否特效，誰說了算

張?zhí)锟?/p>

新冠病毒疫情還在持續(xù)。人們的關(guān)注點(diǎn)之一是，有無新型的特效藥治療這種疾病。近日，關(guān)于新型冠狀病毒疾病新藥治療有效的消息頻頻傳來，振奮人心。

其中，瑞德西韋（Remdesivir，又譯倫地西韋），鶴立雞群，大放異彩。2月15日，在國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制舉行的新聞發(fā)布會(huì)上，科技部生物中心主任張新民稱，瑞德西韋已經(jīng)在中國(guó)10余家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展臨床研究，已入組重癥患者168例，輕型、普通型患者17例，期待早日得到臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

根據(jù)諧音，瑞德西韋又被稱為“人民的希望”，是美國(guó)吉利德公司（Gilead）的在研廣譜抗病毒藥物，主要用于抗御埃博拉病毒。但是，這種藥物是否真的如人們期待的那樣，是“人民的希望”呢？

法國(guó)波爾多醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院宣布治愈一名48歲的華裔男子。經(jīng)過22天的治療后，該男子已于2月13日上午出院。院方公布的治療方法中，再次出現(xiàn)了瑞德西韋的名字。該名病人的臨床醫(yī)生、波爾多醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院熱帶疾病科負(fù)責(zé)人馬爾維（Denis Malvy）教授稱，考慮到目前沒有針對(duì)新型冠狀病毒的特效藥，他給病人使用了瑞德西韋，方法是進(jìn)行10天的靜脈注射。這種抗病毒藥物直接能完美地分散在疾病感染的肺部，并阻止病毒的擴(kuò)散。

更早的證據(jù)來自美國(guó)。1月31日，美國(guó)權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表一篇論文，介紹了用瑞德西韋治療美國(guó)首例新型冠狀病毒確診病例的診療過程以及臨床表現(xiàn)。美國(guó)的首位患者是一位35歲的男性。在住院的第6天，患者的X線胸片結(jié)果顯示出新冠狀病毒疾病的特征。

這名患者的主治醫(yī)生決定對(duì)其用瑞德西韋治療，盡管該藥物尚未獲得臨床用藥批準(zhǔn)。住院的第7天晚上，患者接受了瑞德西韋的靜脈輸注。第8天，這名患者的臨床癥狀出現(xiàn)了立竿見影的改善。他不再需要吸氧，氧飽和度也恢復(fù)到了94%～96%。除干咳和流鼻涕外，已沒有其他癥狀，過了一段時(shí)間，惠者痊愈。

僅僅這兩個(gè)病例就能說明瑞德西韋是“人民的希望”嗎？當(dāng)然不能！原因不只是因?yàn)樗麄冎皇莻€(gè)案，最重要的是，沒有體現(xiàn)藥物與疾病治療上的因果關(guān)系，因果關(guān)系又需要科學(xué)的實(shí)證和邏輯證明。

從美國(guó)病人到法國(guó)病人，都是采用了瑞德西韋才治好的，這難道不是證明嗎？當(dāng)然不是，這兩名病人的好轉(zhuǎn)或痊愈有多種原因。也許是他們自身的免疫功能強(qiáng)，打敗了病毒的進(jìn)攻;也許是他們用其他藥治好了疾病;還有可能是心理暗示讓病情有所好轉(zhuǎn)。因此，在使用瑞德西韋與疾病好轉(zhuǎn)之間，也有可能是時(shí)間順序問題，也就是恰好用過瑞德西韋，后面出現(xiàn)了好轉(zhuǎn)，但這并非是瑞德西韋真的有療效。

對(duì)這個(gè)問題，18世紀(jì)英國(guó)哲學(xué)家休謨提出，人們從來沒有親身體驗(yàn)或者親眼證實(shí)過因果連接關(guān)系本身，人們看到的永遠(yuǎn)是兩個(gè)相繼發(fā)生的現(xiàn)象，所以一切因果關(guān)系都是值得懷疑的。例如，公雞打鳴后，太陽升起。這兩個(gè)事件是時(shí)間上的相繼發(fā)生，這并不意味著公雞叫是太陽升起的原因。因此，一切因果關(guān)系都應(yīng)該重新審視。

1789年，以皮埃爾·路易為代表的法國(guó)巴黎學(xué)派提出，在醫(yī)療上，要證明因果關(guān)系，需要進(jìn)行對(duì)照研究，這也是“對(duì)照組”概念和循證醫(yī)學(xué)的起源，即把一定數(shù)量的病人隨機(jī)分為三組。有了較多的病例數(shù)，就有了統(tǒng)計(jì)學(xué)的“大數(shù)原則”，樣本越大，統(tǒng)計(jì)結(jié)果越能免除特例的影響，能獲得更為真實(shí)的結(jié)果。

隨機(jī)則是要避免病人由于病情輕重而導(dǎo)致的差異，如輕癥病人能有較好的療效，但重癥病人的療效則不佳。雙盲則是病人、醫(yī)生都不知道是否用藥，采用的是何種藥。在這樣的條件下，把病人分成5組。第一組是對(duì)照組，不做任何治療，用來觀察疾病在沒有治療情況下的自愈效果;第二組是安慰劑組，給病人服用沒有治療成分的外形與真藥一樣的“假藥”，以觀察病人的心理作用對(duì)疾病的影響;第三組是治療組，給病人吃真藥，以觀察這種藥物或療法的真實(shí)治療效果。

在試驗(yàn)一段時(shí)間后統(tǒng)計(jì)痊愈數(shù)據(jù)。如果三組的痊愈率差不多，說明該病是自愈的，與藥物無關(guān)。如果治療組與安慰劑組痊愈率相差不大，又高于對(duì)照組（未用藥組），則受測(cè)試的藥物效果僅相當(dāng)于安慰劑。只有當(dāng)治療組痊愈率明顯高于安慰劑和對(duì)照組兩組時(shí)，才能認(rèn)為受測(cè)試藥通過了雙盲對(duì)照試驗(yàn)，具有真實(shí)療效。疾病治好了是因?yàn)榉昧四撤N藥，服藥是因，痊愈是果。

現(xiàn)在，瑞德西韋正在中國(guó)多所醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受這樣的隨機(jī)雙盲大樣本試驗(yàn)，最快的是2020年2月5日開始，要以2020年4月27日才有結(jié)果。因此，“人民的希望”是否真的有希望，要等隨機(jī)雙盲研究結(jié)束后，才能下定論。

隨機(jī)雙盲對(duì)照研究（RCT）這個(gè)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的循證金標(biāo)準(zhǔn)，不只是檢驗(yàn)“人民的希望”的硬核標(biāo)準(zhǔn)，也是檢驗(yàn)一切藥物和療法的標(biāo)準(zhǔn)，如現(xiàn)在提出的對(duì)新冠狀病毒疾病的血漿療法，以及所有中藥的療效，都需要這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來檢驗(yàn)。如果能通過，就是人民的希望，反之就不是人民的希望，而是形形色色的騙局和商業(yè)炒作。

不過，在臨床上也不是必須經(jīng)過隨機(jī)雙盲對(duì)照研究的藥物和療法才能使用，在緊急情況下還有一個(gè)同情使用（同情用藥）原則，是指對(duì)于惠有嚴(yán)重或危及生命疾病的人，在不能通過現(xiàn)有藥品或入選臨床試驗(yàn)來得到有效治療時(shí)，可以申請(qǐng)?jiān)谂R床試驗(yàn)之外使用未經(jīng)上市許可的試驗(yàn)用藥物。同情用藥也稱為擴(kuò)大使用（Expanded Access）、病人使用（Named-patient Use）。

中國(guó)的《藥品管理法》也采用了“同情用藥制度”，第二十三條規(guī)定“對(duì)正在開展臨床試驗(yàn)的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者”。

當(dāng)然，隨機(jī)雙盲對(duì)照研究也并非完全剛硬，因?yàn)樗彩窃O(shè)計(jì)出來的研究，存在人為干預(yù)因素，而且隨機(jī)雙盲對(duì)照研究所獲得的證據(jù)中，僅有14%可在平均17年后廣泛應(yīng)用于臨床。因此，現(xiàn)在出現(xiàn)了一種真實(shí)世界證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)（RWE），是指在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境中，通過優(yōu)化分析多種途徑來源的數(shù)據(jù)而獲得的證據(jù)，包括電子健康檔案、理賠單和賬單、藥品和疾病登記表、個(gè)人健康設(shè)備所收集的信息等。真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)、家庭和社區(qū)，而非存在諸多嚴(yán)格限制的科研場(chǎng)所。

當(dāng)然，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)未來是否會(huì)實(shí)施以及如何執(zhí)行和實(shí)施，需要進(jìn)一步論證。但是，今天的醫(yī)療金標(biāo)準(zhǔn)還是隨機(jī)雙盲對(duì)照研究。但愿瑞德西韋能第一個(gè)通過隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，真正成為降伏新冠病毒病魔的藥物，真正成為“人民的希望”。