免疫系統(tǒng)這把雙刃劍

袁越

新冠疫情暴發(fā)之后，國內(nèi)媒體至少報道了十幾種具有治療潛力的藥物，各界群眾紛紛呼吁監(jiān)管部門加快新藥的審批流程，爭取早日讓患者用上新藥。但是，不少在一線從事新藥研發(fā)的科學家們卻提醒公眾，千萬不能因為疫情嚴重就隨意放松新藥臨床試驗的安全標準，因為這方面有過血的教訓。

說到新藥的臨床試驗，就不得不提一個讓制藥廠談虎色變的名字——TGN1412。這是一種曾經(jīng)被寄予厚望的抗癌新藥，結(jié)果卻成了臨床試驗管理者們揮之不去的噩夢，以至于直到今天很多人一想起這個名字仍然會感到陣陣寒意。

故事要從T淋巴細胞說起。這是人體免疫系統(tǒng)的主力部隊，負責和病原體直接對抗。T細胞表面受體（TCR）是這支部隊的偵察兵，負責監(jiān)視敵情。一旦發(fā)現(xiàn)周圍環(huán)境中出現(xiàn)了陌生的抗原，TCR就會被激活，通知T細胞做好戰(zhàn)斗準備。

問題在于，T細胞的戰(zhàn)斗力實在是太強了，一旦被動員起來，難免會誤傷無辜，于是人體又進化出了一套保險機制，這就是同樣位于T細胞表面的CD28受體。只有在TcR和CD28同時被激活的情況下，T細胞才能被徹底地動員起來，全心全意投入戰(zhàn)斗。所以我們可以把CD28看成是一群高級情報官，偵察兵獲得的情報需要先經(jīng)過他們的手檢查一遍，確認無誤之后再通知大部隊開始行動。

此前科學家們普遍認為免疫系統(tǒng)只是用來對付病原體的，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這套系統(tǒng)不但可以用來對付外來的病毒和病菌，還可以用來對付內(nèi)源性的癌癥。比如T細胞這支免疫正規(guī)軍就可以識別并殺死癌細胞。很多癌癥病人體內(nèi)的T細胞之所以不愿上前線，原因就在于CD28這套保險機制一直不下命令。于是，各國科學家們行動了起來，開始尋找能夠特異性激活CD28受體的單抗藥物，希望能把癌癥病人體內(nèi)的T細胞動員起來，加入到抗癌的戰(zhàn)斗中去。

科學家們很快就找到了一批能夠激活CD28抗體的單抗藥物。當這些單抗和另外一些能夠激活TCR的單抗結(jié)合起來使用時，能夠很好地激活T細胞。但是，科學家們還不滿足，他們希望能找到一種抗體，不需要TCR的參與就能直接激活T細胞。

最終這項難題被一位德國科學家攻克了，他發(fā)現(xiàn)了一類全新的CD28單抗，能夠在不激活TcR的情況下直接激活T細胞。換句話說，他找到了一條直通高級情報官的秘密通訊線路，不再需要偵察兵提供情報就可以直接命令大部隊上前線了。

科學家們將這類單抗命名為CD28的“超級激動劑”，很多制藥廠都對它產(chǎn)生了興趣，希望將其開發(fā)成抗癌藥。其中一家名為TeGenero的德國公司率先行動了起來，他們篩選到了一株藥性很強的“超級激動劑”，取名TGNl 412。動物實驗的效果非常好，TGNl 412不但可以迅速激活實驗小鼠的T細胞，而且也沒有給這些小鼠帶來任何不良反應，只要把劑量控制在每公斤體重50毫克以下就行了。

于是，TeGenero公司提交的人體臨床試驗申請很快就獲得了批準，公司決定于2006年3月13日在英國開始Ⅰ期臨床試驗。任何新藥的臨床試驗都需要經(jīng)歷3個階段，Ⅰ期臨床試驗的主要目的在于確定人體安全劑量。研究人員招募了8名身體健康的男性志愿者，為其中的6人注射了TGN1412，另外兩人注射了安慰劑。為了保險起見，注射劑量降到了小鼠安全劑量的五百分之一，即每公斤體重0.1毫克，這總該沒問題了吧？

沒想到，這6名受試者在給藥半小時后便開始頭疼，然后相繼出現(xiàn)了肌肉酸疼、惡心、腹瀉和呼吸困難等癥狀。給藥12小時～16小時之后，所有人都被送進了ICU，CT照片顯示白肺，說明他們已無法自主呼吸了。雖然這6個人最終靠呼吸機和腎透析勉強保住了性命，但都留下了不同程度的后遺癥，其中一人甚至因為得了敗血癥而需要截肢。不用說，這家德國公司很快就申請破產(chǎn)了。

讀到這里，各位讀者想必都會感到有些眼熟。沒錯，這些人表現(xiàn)出來的癥狀和新冠肺炎非常相似。事實上，當時負責臨床試驗的醫(yī)生們就是這么想的，但后續(xù)化驗排除了感染的可能性。試驗所用的TGN1412注射液不但沒有任何質(zhì)量問題，而且這個藥的表現(xiàn)也確實符合當初的設計，只不過它的表現(xiàn)實在是太好了，志愿者們體內(nèi)的免疫丁細胞立刻被動員了起來，開啟了無差別攻擊模式，其結(jié)果就是大名鼎鼎的細胞因子風暴（Cytokine Storm，一種強烈的免疫反應），導致了急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭，這才是大部分新冠肺炎患者死亡的真正原因。

換句話說，新冠病毒本身的毒性是非常弱的，患者最終是死于免疫系統(tǒng)對病毒的猛烈攻擊，屬于誤傷。

免疫系統(tǒng)為什么會采取這樣一種激進的策略呢？答案和進化理論有關(guān)。生命進化的終極目標是遺傳物質(zhì)的傳遞，如果為了達到這個目的而需要犧牲個體的生命，進化是毫不猶豫的，所以免疫系統(tǒng)進化出了“寧可錯殺一千也不放走一個”的策略。只不過現(xiàn)代人不能接受這樣的條件，免疫系統(tǒng)這才成為問題。

再讓我們回過頭來看看那次人體試驗，為什么之前的動物試驗沒有問題呢？答案很可能和實驗動物的飼養(yǎng)方式有關(guān)。眾所周知，實驗小鼠一直生活在條件恒定的飼養(yǎng)房里，很少能接觸到病原體，所以它們體內(nèi)的T細胞沒有經(jīng)歷過感染的考驗，因此也就沒有留下任何關(guān)于病原體的記憶。當這些小鼠體內(nèi)的T細胞被激活時，便不會產(chǎn)生太過劇烈的副反應。但生活在真實世界的人類卻不一樣，一個人一生中肯定會經(jīng)歷好多次病原體感染，體內(nèi)的T細胞對此非常敏感，所以才會反應過度。

這個案例促成了制藥行業(yè)最大的一次制度變革，此后所有新藥在進行人體臨床試驗之前都必須經(jīng)過更加嚴格的安全測試，這一規(guī)定即使在疫情暴發(fā)期間也不得隨意改變。

另外，TGN1412的受試者在給藥半小時后就出了問題，但因為那6名志愿者幾乎是同時給藥的，醫(yī)生們沒能及時停止試驗。自那之后，制藥行業(yè)規(guī)定任何新藥的Ⅰ期臨床試驗都必須隔天進行。也就是說，每位受試者的給藥時間必須相差24小時以上，以防出現(xiàn)類似TGN1412這樣的事故。

總之，這個案例為我們揭示了免疫系統(tǒng)的雙刃劍性質(zhì)。免疫系統(tǒng)之所以需要雙保險是有原因的，因為它的威力實在是太強大了。如果貿(mào)然取消雙保險，后果不堪設想。不過，人類也不能因此而不去嘗試打破免疫系統(tǒng)的這套雙保險機制，因為癌癥之所以能逃過免疫系統(tǒng)的攻擊，就是因為癌細胞進化出了一種特殊的機制，能夠阻止T細胞被激活。如今大名鼎鼎的癌癥免疫療法的出現(xiàn)，正是因為科學家們掌握了癌細胞的這套伎倆，通過藥物解放了T細胞，這才讓很多此前已經(jīng)放棄希望的癌癥病人重新活了下去。

最后，免疫系統(tǒng)的這個特性不但適用于人體，同樣也適用于人類社會。如何在全民抗疫的過程中避免過度反應，是未來急需探討的關(guān)鍵問題之一。否則的話，還沒等病毒把我們殺死，我們就已經(jīng)死于自相殘殺了。