依沙佐米治療難治性/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗效果的Meta分析

張 鵬，段小峰，徐黎賢，謝 豐，苗玉榮*

(1.宜春學院 醫(yī)學院，江西 宜春 336000；2.南昌大學 江西醫(yī)學院，江西 南昌 330000；3.贛州市人民醫(yī)院，江西 贛州 341000)

1 前言

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma MM)是漿細胞單克隆增生所致的惡性腫瘤，在惡性血液病中，發(fā)病率僅次于非霍奇金淋巴瘤[1]。目前，MM患者預(yù)后雖顯著改善，但仍無法治愈[2]，復(fù)發(fā)率高，每次復(fù)發(fā)后病情均惡化，預(yù)后不佳[3]；且經(jīng)反復(fù)治療，患者藥物應(yīng)答持續(xù)時間與生活質(zhì)量均持續(xù)下降。由此，難治性/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤(refractory/relapsed multiple myeloma，RRMM)已成為血液病治療的新挑戰(zhàn)，RRMM新型治療方案制定迫在眉睫[4]。

依沙佐米(Ixazomib)是一種可逆性蛋白酶體抑制劑，可抑制20S蛋白酶體β5亞單位的活性。是首個通過臨床證明口服可為生物所利用的蛋白酶體抑制劑[5-7]。多個隨機對照試驗(Randomized Controlled Trials，RCT)證明：與安慰劑方案相比，依沙佐米聯(lián)合來那度胺、地塞米松方案(Ixazomib，lenalidomide and dexamethasone，IRD)治療RRMM患者的無病進展生存期延長，兩種方案嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率相似[8]。但單RCT方案樣本量較小，結(jié)論不確切。因此，有必要對相關(guān)臨床研究進行Meta分析，以綜合評價依沙佐米治療RRMM的療效及安全性，為臨床提供參考。

2 資料與方法

2.1 研究對象 本文篩查對象為國內(nèi)、外診斷為RRMM的患者，實驗數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學意義。

2.2 文獻檢索 計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Cochrane library、Ovid(Embase模塊)，進行搜索以獲得使用“relapsed/refractory multiple myeloma”，“Ixazomib”和“Trials”作為關(guān)鍵詞的臨床試驗，檢索時限無限制。

2.3 觀察指標 選用總有效率(overall response rate，ORR)，很好的部分緩解以上(Very good partial response or better，≥VGPR)，完全緩解以上(Complete response or better，≥CR)作為療效觀察指標，并按EBMT[9]標準進行分級。以依沙佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的常見不良反應(yīng)，包括白細胞減少癥、貧血、血小板減少癥，周圍神經(jīng)病變，惡心，腹瀉等的發(fā)生率，特別是Grade≥3(嚴重不良反應(yīng))的發(fā)生率作為觀察指標，按NCI CTCA標準第四版進行分級。

2.4 統(tǒng)計分析 使用Cochrane χ2檢驗評估各研究間的異質(zhì)性，并使用I2統(tǒng)計量來反映各研究間的異質(zhì)性，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。I2≤50%，P>0.05表示研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；I2>50%，P<0.05表示研究間有異質(zhì)性，先嘗試使用亞組分析，若仍有較大異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。所有Meta分析均使用R軟件3.5.0進行，以P<0.05為具有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

共選擇和評估8項研究，其中囊括接受依沙佐米組合方案的1096例RRMM患者：來自2項I期試驗[12，14]，3項Ⅱ期試驗[13，15-16]，2項Ⅲ期試驗[8，10]，1項I/Ⅱ期試驗[11]。其中3項研究評估了IRD方案[8，10，16](依沙佐米，來那度胺和地塞米松)的療效，1項評估IPD方案[11](依沙佐米，泊馬度胺和地塞米松)的療效，2項評估ID方案[13，15](依沙佐米、地塞米松)的療效，3項評I方案(依沙佐米單藥)[12，14，16]的療效。研究的詳細特征見表1。

表1 納入文獻的基本情況

3.1 含依沙佐米方案治療RRMM患者總有效率(ORR)

納入的8項臨床試驗之間存在較大異質(zhì)性(I2=94%>50%，P<0.01)，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析顯示，含依沙佐米方案的ORR為36.0%(95%CI 0.19；0.57)(見圖1)。

3.1.1 不同聯(lián)合方案亞組

依據(jù)不同聯(lián)合方案亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，I方案的ORR為17.0%(95%CI 0.11；0.25)，ID方案的ORR為40.0%(95%CI 0.31；0.50)，IPD方案的ORR為 42.0%(95%CI 0.26；0.60)，IRD方案的ORR為60.0%(95%CI 0.33；0.82)。改用不同效應(yīng)模型比較進行敏感性分析，結(jié)果顯示各亞組合并ORR無明顯改變，說明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可信(見圖1)。

圖1 基于不同依沙佐米聯(lián)合方案治療RRMM患者總有效率(ORR)的Meta分析森林圖注：1.IRD方案(依沙佐米，來那度胺和地塞米松)，2.IPD方案(依沙佐米，泊馬度胺和地塞米松)，ID方案(依沙佐米+地塞米松)。

3.2 含依沙佐米方案治療RRMM患者的療效≥VGPR

納入的8項臨床試驗之間存在較大異質(zhì)性(I2=89%>50%，P<0.01)，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析顯示，含依沙佐米方案的療效≥VGPR為14.0%(95%CI 0.07；0.29)(見圖2)。

3.2.1 不同聯(lián)合方案亞組

依據(jù)不同聯(lián)合方案亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示：I方案的療效≥VGPR為4.0%(95%CI 0.02；0.10)，ID方案的療效≥VGPR為15.0%(95%CI 0.03；0.49)，IRD方案的療效≥VGPR為32.0%(95%CI 0.15；0.56)。改用不同效應(yīng)模型比較進行敏感性分析，結(jié)果顯示：各亞組合并療效≥VGPR無明顯改變，說明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可信(見圖2)。

圖2 基于不同依沙佐米聯(lián)合方案治療RRMM患者≥VGPR的Meta分析森林圖

3.3 含依沙佐米方案治療RRMM患者的療效≥CR

納入的8項臨床試驗之間異質(zhì)性中等(I2=44%<50%，P=0.09)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析顯示，含依沙佐米方案的療效≥CR為10.0%(95%CI 0.07；0.12)(見圖3)。

3.3.1 不同聯(lián)合方案亞組

依據(jù)不同聯(lián)合方案亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，I方案的療效≥VGPR為3.0%(95%CI 0.01；0.08)，ID方案的療效≥VGPR為4.0%(95%CI 0.01；0.14)，IRD方案的療效≥VGPR為11.0%(95%CI 0.08；0.15)。改用不同效應(yīng)模型比較進行敏感性分析，結(jié)果顯示各亞組合并療效≥CR無明顯改變，說明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可信(見圖3)。

圖3 基于不同依沙佐米聯(lián)合方案治療RRMM患者≥CR的Meta分析森林圖

3.4 安全性分析

納入文獻中，有2項RCT[8，10]報道了依沙佐米的安全性，主要表現(xiàn)為不良反應(yīng)事件(Adverse event，AE)，嚴重不良反應(yīng)事件(Serious Adverse event，SAE)，不良反應(yīng)事件≥3級(The Grade Of Adverse event≥3)，因不良反應(yīng)事件停止研究(AE resulting in discontinuation of study regimen)，研究期間死亡人數(shù)(On-study deaths)。Meta分析顯示，與RD方案相比，IRD方案在不良反應(yīng)事件(99.3%vs.99.3%)，不良反應(yīng)事件≥3級(74.0%vs.70.0%)，嚴重不良反應(yīng)事件(44.7%vs.46.8%)，研究期間死亡人數(shù)(4.5%vs.6.7%)及因不良反應(yīng)事件停止研究(33.0%vs.18.9%)方面相似，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見圖4)。

圖4 IRD方案對比RD方案治療RRMM患者的安全性分析的Meta分析森林圖注：研究期間死亡：定義為在治療期間或在最后一劑任何研究藥物后30天內(nèi)的死亡。

3.4.1 血液系統(tǒng)損害

納入文獻中，有2項RCT[8，10]報道了依沙佐米的血液系統(tǒng)損害情況，主要表現(xiàn)為貧血、中性粒細胞減少、血小板減少。Meta分析顯示，IRD方案貧血(29.4%vs.30.9%)和中性粒細胞減少(34.9%vs.33.5%)與RD方案相似，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。IRD方案血小板減少(36.1%vs.22.3%)高于RD方案，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見圖5)。

圖5 IRD方案對比RD方案治療RRMM患者的血液系統(tǒng)損害的Meta分析森林圖注：1.Anemia貧血；2.Neutropenia中性粒細胞減少；3.Thrombocytopenia血小板減少IRD方案(依沙佐米，來那度胺和地塞米松)，RD方案(來那度胺，地塞米松)。

3.4.2 一般不良反應(yīng)

納入文獻中，有2項RCT[8，10]報道了依沙佐米的一般不良反應(yīng)情況，主要表現(xiàn)為疲勞、失眠、惡心、周圍神經(jīng)病變等情況。IRD方案疲勞(26.6%vs.26.1%)，低血壓(5.5%vs.5.0%)，周圍神經(jīng)病變(24.2%vs.20.1%)與RD方案相似，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。IRD方案腹瀉(41.6%vs.34.5%)，惡心(26.1%vs.18.1%)，皮疹(50.9%vs.30.9%)和嘔吐(21.3%vs.10.6%)高于RD方案，IRD方案失眠(18.9%vs.24.9%)低于RD方案，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見圖6)。

圖6 IRD方案對比RD方案治療RRMM患者的一般不良反應(yīng)的Meta分析森林圖注：1.Diarrhea腹瀉;2.Fatigue疲勞;3.Hypotension低血壓;4.Insomnia失眠;5.Nausea惡心;6.Peripheral europathies周圍神經(jīng)病變;7.Rash皮疹;8.Vomiting嘔吐

3.4.3 血液系統(tǒng)損害≥3級

納入文獻中，有2項RCT[8，10]報道了依沙佐米的血液系統(tǒng)損害≥3級情況，主要表現(xiàn)為貧血≥3級、中性粒細胞減少≥3級、血小板減少≥3級。Meta分析顯示，IRD方案中性粒細胞減少≥3級(65.1%vs.69.3%)，血小板減少≥3級(55.0%vs.46.2%)與RD方案相似，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而貧血≥3級(33.3%vs.49.6%)低于RD方案，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見圖7)。

圖7 IRD方案對比RD方案治療RRMM患者的血液系統(tǒng)損害≥3級的Meta分析森林圖

3.4.4 一般不良反應(yīng)≥3級

納入文獻中，有2項RCT[8，10]報道了依沙佐米的一般不良反應(yīng)的情況，主要表現(xiàn)為腹瀉≥3級、疲勞≥3級、失眠≥3級、惡心≥3級、外周神經(jīng)病變≥3級等情況。IRD方案疲勞≥3級(12.6%vs.9.2%)，失眠≥3級(8.7%vs.10.6%)，周圍神經(jīng)病變≥3級(8.9%vs.7.1%)，皮疹≥3級(12.7%vs.9.3%)及嘔吐≥3級(4.5%vs.4.5%)與RD方案相似，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。IRD方案腹瀉≥3級(13.8%vs.0%)，低血壓≥3級(17.4%vs.4.8%)及惡心≥3級(5.5%vs.0%)高于RD方案，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見圖8)。

圖8 IRD方案對比RD方案治療RRMM患者的一般不良反應(yīng)≥3級的Meta分析森林圖

4 討論

依沙佐米是一種蛋白酶體抑制劑，口服給藥，其化學結(jié)構(gòu)和藥理學特性與硼替佐米不同[17，18]，其在臨床前期研究中顯示與來那度胺具有協(xié)同抗腫瘤作用[19]，且作為單一藥物或與其他藥物聯(lián)合使用均具有抗腫瘤活性和可耐受的安全性[20-22]，并可逆轉(zhuǎn)對硼替佐米、來那度胺等治療多發(fā)性骨髓瘤所誘發(fā)的耐藥。國內(nèi)外研究表明，依沙佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松等藥物聯(lián)合化療對RRMM有顯著療效[23，24]。

本次系統(tǒng)評價以總有效率(ORR)、≥CR和≥VGPR為結(jié)局指標，Meta分析得出以下結(jié)論：RD方案ORR、≥CR和≥VGPR明顯高于ID方案或者I方案，含依沙佐米三聯(lián)方案的療效優(yōu)于單聯(lián)方案或雙聯(lián)方案，推薦依沙佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松治療RRMM患者。本系統(tǒng)評價共2篇Ⅲ期隨機對照試驗[8，10]報道了不同程度的不良反應(yīng)，IRD方案腹瀉，惡心，皮疹，血小板減少，嘔吐，腹瀉≥3級，低血壓≥3級，惡心≥3級高于RD方案，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；IRD方案失眠，貧血≥3級低于RD方案，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。可見IRD方案的不良反應(yīng)較RD方案增多，但患者對這些不良反應(yīng)能夠耐受，通過對癥處理后，癥狀消失，基本不影響治療?；诒鞠到y(tǒng)評價結(jié)果，表明依沙佐米聯(lián)合方案在可耐受不良反應(yīng)的情況下可以提高RRMM患者的臨床獲益，在RRMM治療應(yīng)用上值得推廣[25]。但由于薈萃分析可能存在偏倚，因此臨床醫(yī)生在利用證據(jù)指導(dǎo)臨床時，本研究結(jié)果僅可作為參考。

本研究納入8項臨床試驗，采用Meta分析對含依沙佐米方案治療RRMM患者的療效及安全性進行定量綜合分析，為依沙佐米的推廣提供循證醫(yī)學證據(jù)。但存在一些不足：(1)納入的RCT和RRMM患者的例數(shù)較少；(2)8篇文獻中，其中有6篇為非RCT試驗，未能對納入的文獻進行評分；(3)納入的文獻中的依沙佐米劑量不一致；(4)由于納入的文獻不足10篇，不能繪制漏斗圖進行發(fā)表性偏移分析。

綜上所述，含依沙佐米三聯(lián)方案治療RRMM的療效較依沙佐米單聯(lián)方案或二聯(lián)方案顯著，并推薦使用依沙佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松方案治療RRMM患者。同時IRD方案的不良反應(yīng)較RD方案增多，但患者均可耐受。本系統(tǒng)評價納入RRMM患者例數(shù)較小，且文獻質(zhì)量等級參差不齊，使結(jié)論的準確性受到一定程度的限制。上述結(jié)論尚需要高質(zhì)量、大樣本的隨機雙盲對照試驗加以證實，為依沙佐米治療RRMM提供更加可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。