乳腺癌保乳術(shù)后兩種靶區(qū)勾畫方式及放療計(jì)劃的比較

曾琴，王明婷，李源，何麗佳，劉小龍，龐皓文，韓云煒，范娟

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，據(jù)全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，乳腺癌發(fā)病率和死亡率僅次于肺癌[1]。2015年我國(guó)乳腺癌總發(fā)病人數(shù)為27.2萬(wàn)例，死亡人數(shù)為7.1萬(wàn)例，發(fā)病率、死亡率呈逐年升高趨勢(shì)，是45歲以下女性最常見(jiàn)癌癥的死亡原因[2-3]。隨著篩查手段的提升和普及，越來(lái)越多的早期乳腺癌被檢出。保乳手術(shù)+術(shù)后輔助放(±化)療是Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式，能降低患者局部復(fù)發(fā)率，提高長(zhǎng)期生存率[4]。其中輔助放療包括全乳照射+瘤床補(bǔ)量±區(qū)域淋巴結(jié)照射，靶區(qū)勾畫方式根據(jù)有無(wú)瘤床金屬標(biāo)記分為按標(biāo)記勾畫和按手術(shù)瘢痕勾畫，放療模式分為調(diào)強(qiáng)放療瘤床同步推量和常規(guī)放療+后期瘤床電子線補(bǔ)量[5]。本研究旨在了解兩種靶區(qū)勾畫方式及放療模式的差異，指導(dǎo)鈦夾在早期乳腺癌治療中的應(yīng)用，為患者選擇更優(yōu)化的治療方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年8月至2018年6月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行保乳手術(shù)且術(shù)中放置鈦夾標(biāo)記并完成了術(shù)后放療的20例早期乳腺癌患者為研究對(duì)象。入選病例均為女性，腫瘤分期為pT1sn～2N0～1M0(Ⅰ～Ⅱ期)，年齡20～65歲,平均(46±6)歲，其中病灶位于左側(cè)12例，右側(cè)8例。入選標(biāo)準(zhǔn):①年齡20～65歲；②術(shù)后病理分期為T1～2N0～1M0、切緣陰性的Ⅰ～Ⅱ期浸潤(rùn)性乳腺癌(AJCC第七版分期[6])；③手術(shù)和放療記錄完整。

1.2體位固定和CT模擬定位 患者采取仰臥位，采用廣州富瑞醫(yī)療科技生產(chǎn)的18C型真空負(fù)壓墊[粵穗食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2013第1660010號(hào)]進(jìn)行體位固定，患側(cè)手臂外展摸頭，健側(cè)手臂置于體側(cè)，使患者處于舒適體位，激光燈指示擺位，治療體位下于患側(cè)乳房腺體周圍以及手術(shù)瘢痕處用鉛絲標(biāo)記，采用CT進(jìn)行模擬定位，掃描范圍N0為胸廓入口至肝下緣，N1為環(huán)甲膜水平至肝下緣，層距5 mm。掃描后將患者CT圖像傳輸至Pinnacle9.10計(jì)劃系統(tǒng)，進(jìn)行靶區(qū)勾畫和計(jì)劃設(shè)計(jì)。

1.3靶區(qū)和危及器官勾畫 放療醫(yī)師將每例患者定位的CT圖像復(fù)制為兩份，分別勾畫靶區(qū)。在患者CT圖像上逐層勾畫靶區(qū)，先勾畫出全乳腺臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)，勾畫標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017年版)》[5]，前界為皮下5 mm；全乳腺計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)在CTV基礎(chǔ)上內(nèi)、外、上、下和后界外擴(kuò)5 mm，前界仍為皮下5 mm。然后瘤床靶區(qū)分兩種方式勾畫：第一種為根據(jù)瘤床鈦夾標(biāo)記勾畫，命名為GTV-tb，在其基礎(chǔ)上外擴(kuò)1～1.5 cm為CTV-tb，再在CTV-tb基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.5 cm為PTV-tb；第二種為根據(jù)手術(shù)瘢痕(體表鉛絲標(biāo)記)上下內(nèi)外后界外擴(kuò)2 cm命名為CTV-bh，在此基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.5 cm為PTV-bh，PTV-tb、PTV-bh即為瘤床推量靶區(qū)。然后進(jìn)行危及器官的勾畫，分別勾畫出心臟、雙側(cè)肺、健側(cè)乳腺、脊髓、肝臟(右側(cè)乳腺)、喉與食管、患側(cè)肱骨頭(N1患者)等正常器官。每例患者均勾畫兩種瘤床靶區(qū)。

1.4治療計(jì)劃及靶區(qū)處方劑量 所有患者均采用Pinnacle 9.10計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，每例患者均根據(jù)兩種靶區(qū)勾畫方式制訂兩種放療計(jì)劃。計(jì)劃1根據(jù)鈦夾標(biāo)記勾畫的靶區(qū)采用調(diào)強(qiáng)放療瘤床同步推量，采用6 MV的X線，處方劑量為全乳PTV 50 Gy/25 F，瘤床PTV-tb 60 Gy/25 F。計(jì)劃2根據(jù)手術(shù)瘢痕勾畫的靶區(qū)采用常規(guī)放療+后期瘤床電子線補(bǔ)量，前期采用6 MV的X線進(jìn)行PTV常規(guī)放療，處方劑量為全乳PTV 50 Gy/25 F，后期瘤床補(bǔ)量采用 9～12 MeV 的電子線，處方劑量為PTV-bh 10 Gy/5次。兩種計(jì)劃均要求95%的靶區(qū)體積達(dá)到處方劑量。相應(yīng)危及器官的限制為患側(cè)肺平均劑量(Dmean)<12 Gy，V20<20%,V5<50%；健側(cè)肺V2.5<10%；心臟：病灶在左側(cè)時(shí)V30<5%，Dmean<8 Gy；病灶在右側(cè)時(shí)V30<3%，Dmean<6 Gy；健側(cè)乳腺最大劑量(Dmax)<5 Gy，Dmean<1 Gy；脊髓Dmax<40 Gy。

1.5觀察指標(biāo)及劑量參數(shù)的評(píng)估 計(jì)劃設(shè)計(jì)需達(dá)到放療醫(yī)師的處方要求，比較兩個(gè)計(jì)劃靶區(qū)的體積、放射中心(瘤床)位置差異、靶區(qū)劑量的差異和危及器官的劑量以及等劑量曲線、劑量-體積曲線圖。同時(shí)，為了降低“增加靶區(qū)劑量引起危及器官受量增加”混雜因素的影響，比較各危及器官劑量與瘤床PTV平均劑量的比值差異。

2 結(jié) 果

2.1兩種勾畫方式下瘤床靶區(qū)的比較 按鈦夾勾畫的CTV瘤床體積和PTV瘤床體積小于按術(shù)后瘢痕勾畫(P<0.01)；兩種勾畫方式的瘤床靶區(qū)等中心點(diǎn)較定位點(diǎn)移動(dòng)的距離在左右、前后、上下方向比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

勾畫方式CTV瘤床體積(cm3)PTV瘤床體積(cm3)等中心點(diǎn)較定位中心點(diǎn)移動(dòng)的距離(cm)左(+)右(-)前(+)后(-)上(+)下(+)按術(shù)后瘢痕勾畫76±26132±400.88±1.835.02±2.661.38±4.07按鈦夾勾畫61±28107±400.81±2.004.94±2.861.70±4.18t值5.6264.9890.2930.431-1.335P值<0.001<0.0010.7730.6710.198

CTV：臨床靶區(qū)；PTV：計(jì)劃靶區(qū)

2.2兩種計(jì)劃方式下全乳靶區(qū)及瘤床靶區(qū)劑量的比較 調(diào)強(qiáng)同步推量下全乳CTV的Dmax、Dmean低于常規(guī)后期補(bǔ)量,全乳PTV的Dmax、Dmean低于常規(guī)后期補(bǔ)量,瘤床CTV的Dmax、Dmean低于常規(guī)后期補(bǔ)量,瘤床PTV的Dmax、Dmean、D95的劑量低于常規(guī)后期補(bǔ)量，而瘤床PTV D95/Dmean高于常規(guī)后期補(bǔ)量(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3兩種計(jì)劃方式下危及器官劑量的比較 調(diào)強(qiáng)同步推量下患側(cè)肺Dmean、V20、V5低于常規(guī)后期補(bǔ)量，健側(cè)肺Dmean低于常規(guī)后期補(bǔ)量，心臟Dmean、V30低于常規(guī)后期補(bǔ)量，脊髓外擴(kuò)Dmean低于常規(guī)后期補(bǔ)量，喉與食管Dmean低于常規(guī)后期補(bǔ)量，肝臟Dmean受照射量低于常規(guī)后期補(bǔ)量(P<0.05)；兩種計(jì)劃方式下健側(cè)乳腺Dmean、患側(cè)肱骨頭Dmean比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

計(jì)劃方式全乳CTVDmaxDmean全乳PTVDmaxDmean瘤床CTVDmaxDmean瘤床PTVDmaxDmeanD95D95/Dmean常規(guī)后期補(bǔ)量68.46±1.4856.73±0.9568.51±1.4656.53±2.1568.20±1.3963.34±0.4068.50±1.4563.31±0.8460.47±0.450.955±0.011調(diào)強(qiáng)同步推量65.89±1.4255.83±0.9565.92±1.3255.32±0.9165.70±1.4562.42±0.1265.86±1.3762.02±0.3860.05±0.370.969±0.009t值5.6414.6245.9762.6945.4362.1805.9715.6863.028-3.914P值<0.001<0.001<0.0010.014<0.0010.042<0.001<0.0010.0070.001

CTV：臨床靶區(qū)；PTV：計(jì)劃靶區(qū)

2.4兩種計(jì)劃方式下各危及器官劑量與瘤床PTV平均劑量的比值比較 調(diào)強(qiáng)同步推量雙側(cè)肺、心臟、脊髓外擴(kuò)、肝臟的平均劑量與相應(yīng)瘤床PTV的平均劑量比值低于常規(guī)后期補(bǔ)量(P<0.05)，兩種計(jì)劃方式的健側(cè)乳腺、喉與食管、患側(cè)肱骨頭的平均劑量比值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

2.5兩種放療計(jì)劃中按鈦夾標(biāo)記勾畫的瘤床靶區(qū)受照劑量比較 調(diào)強(qiáng)同步推量下GTV-tb、CTV-tb、PTV-tb的Dmax低于常規(guī)后期補(bǔ)量(P<0.05)，兩組計(jì)劃方式下GTV-tb、CTV-tb、PTV-tb的Dmean比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

2.6兩種靶區(qū)勾畫方式的等劑量曲線圖和兩種放療計(jì)劃的劑量體積直方圖比較 按鈦夾標(biāo)記勾畫的靶區(qū)和按體表瘢痕勾畫的靶區(qū)中心位置大致吻合，見(jiàn)圖1；調(diào)強(qiáng)放療同步推量計(jì)劃的瘤床劑量曲線更加陡直，危及器官(心臟、健側(cè)乳腺等)受照射量更低，見(jiàn)圖2。

3 討 論

對(duì)于早期乳腺癌患者，保乳術(shù)+術(shù)后放療能夠達(dá)到與乳腺癌改良根治術(shù)相同的療效[7-8]，且在保留乳房外形條件下，能進(jìn)一步提高腫瘤控制率、降低腫瘤復(fù)發(fā)率,是目前早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[9-10]。放療方式從傳統(tǒng)的切線野為主到適形放療，再到調(diào)強(qiáng)治療，瘤床的補(bǔ)量也逐漸從全乳照射后序貫加量到全乳照射時(shí)同期推量，但均以提高局控率和減少危及器官的不良反應(yīng)為目標(biāo)[11]。全乳照射后序貫加量是根據(jù)術(shù)后體表瘢痕勾畫瘤床靶區(qū)，全乳照射同期推量則根據(jù)瘤腔放置的金屬標(biāo)記勾畫。在本研究中，兩種方式勾畫的瘤床靶區(qū)中心位置大致吻合，兩種放療方式均滿足處方劑量，但調(diào)強(qiáng)放療同步推量計(jì)劃的靶區(qū)劑量更低，危及器官受照劑量更低。

目前，臨床上乳腺癌保乳術(shù)后常規(guī)放療模式的照射范圍及劑量為患側(cè)乳房50 Gy/25次，對(duì)瘤床補(bǔ)量照射10～16 Gy/5～8次，調(diào)強(qiáng)放療同期推量的照射范圍及劑量為50 Gy/25次，同期對(duì)瘤床補(bǔ)量照射為60 Gy/25次，前者總療程為6～7周，后者為5～6周[5]。本研究采用的為上述放療模式。國(guó)外有研究對(duì)乳腺癌序貫瘤床加量與同步瘤床加量的劑量學(xué)進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示同步瘤床加量組在瘤床靶區(qū)的劑量覆蓋上具有更好的適形性，且當(dāng)病灶在左側(cè)時(shí)心臟的平均劑量在同步組和序貫組分別為2.2 Gy、3.2 Gy，病灶在右側(cè)時(shí)分別為0.6 Gy、1.2 Gy，患側(cè)肺的平均劑量分別為平均5.5 Gy、6.5 Gy，健側(cè)乳腺的最大劑量分別為2.0 Gy、2.0 Gy，上述危及器官的劑量在同步加量組更低[12]，且同步加量組可減少總的放療照射次數(shù)與放療時(shí)間[13]。本研究結(jié)果顯示，調(diào)強(qiáng)同步推量組的心臟的平均劑量、患側(cè)肺的平均劑量、健側(cè)乳腺的平均劑量低于常規(guī)后期補(bǔ)量，調(diào)強(qiáng)同步推量的危及器官劑量更低，與國(guó)外的研究結(jié)果[12]一致，但本研究未比較靶區(qū)的適形性。同步瘤床加量的低分割放療的結(jié)果也顯示了較好的療效和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率，F(xiàn)ormenti等[14]納入 91例患者，隨訪結(jié)束時(shí)有67%的患者發(fā)生1～2級(jí)皮膚毒性反應(yīng)。Chadha等[15]發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療方案相比，患者≥2級(jí)皮膚毒性和乳房疼痛的發(fā)生率更低。Morganti等[16]研究表明，調(diào)強(qiáng)放療同步加量可大大縮短治療療程，且具有可接受的短期毒性；國(guó)內(nèi)也有研究顯示，在早期乳腺癌患者中運(yùn)用全乳照射同步瘤床推量進(jìn)行治療能夠取得可觀的美容效果，并使2級(jí)急性皮膚反應(yīng)發(fā)生率降低，值得在臨床上推薦使用[17]。本研究目前只進(jìn)行了劑量學(xué)相關(guān)的研究，還未對(duì)放療后的毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，但初步針對(duì)危及器官的受照劑量分析，調(diào)強(qiáng)同步推量組的危及器官劑量明顯低于常規(guī)后期補(bǔ)量組，故可大膽猜測(cè)調(diào)強(qiáng)同步推量組的放療毒副反應(yīng)可能更低。本研究后續(xù)也會(huì)對(duì)兩種放療方式下的不良反應(yīng)、腫瘤局部控制率、全身復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等進(jìn)行隨訪研究，驗(yàn)證上述猜想。

計(jì)劃方式患側(cè)肺DmeanV20(%)V5(%)健側(cè)肺Dmean心臟DmeanV30(%)健側(cè)乳腺Dmean脊髓外擴(kuò)Dmean喉與食管Dmean患側(cè)肱骨頭Dmean肝臟Dmean常規(guī)后期補(bǔ)量10.24±0.15816.72±3.5240.59±7.161.06±0.305.76±1.972.97±2.830.80±0.222.78±2.3726.84±1.9533.70±7.935.47±1.41調(diào)強(qiáng)同步推量9.39±1.3615.36±2.8137.28±8.131.00±0.295.14±1.912.46±2.300.78±0.202.63±2.2625.93±1.5832.96±6.685.09±1.25t值5.3234.2243.2475.0356.1973.0951.6943.3622.6810.8453.773P值<0.001<0.0010.004<0.001<0.0010.0060.1070.0030.0360.4260.007

計(jì)劃方式患側(cè)肺健側(cè)肺心臟健側(cè)乳腺脊髓外擴(kuò)喉與食管患側(cè)肱骨頭肝臟常規(guī)后期補(bǔ)量0.162±0.0250.017±0.0050.091±0.0310.013±0.0040.044±0.0370.422±0.0300.531±0.1270.087±0.022調(diào)強(qiáng)同步推量0.151±0.0220.016±0.0050.077±0.0350.012±0.0030.042±0.0360.418±0.0270.531±0.1090.082±0.020t值4.1474.9932.6100.4062.2550.6780.0022.905P值0.001<0.0010.0170.6900.0360.5230.9990.023

計(jì)劃方式GTV-tbDmaxDmeanCTV-tbDmaxDmeanPTV-tbDmaxDmean常規(guī)后期補(bǔ)量66.12±1.4363.20±1.2367.76±1.6162.92±1.2767.66±2.0762.20±1.39調(diào)強(qiáng)同步推量64.67±1.4759.73±12.4165.70±1.4662.42±0.5465.86±1.3762.02±0.38t值3.3121.2644.4761.5723.2190.591P值0.0040.222<0.0010.1320.0050.562

1a:依據(jù)肽夾標(biāo)記的靶區(qū)劑量分布；1b:依據(jù)體表瘢痕的靶區(qū)劑量分布

紅色線條：60 Gy劑量線；綠色線條：50 Gy劑量線；深藍(lán)色區(qū)域：全乳PTV靶區(qū)；黃色區(qū)域：全乳CTV靶區(qū)；淺藍(lán)色區(qū)域：瘤床PTV靶區(qū)；粉紅色區(qū)域：瘤床CTV靶區(qū)；大紅色區(qū)域：瘤床GTV靶區(qū)

圖1 43歲、左側(cè)乳腺癌Ⅰ期的患者兩種靶區(qū)勾畫方式下某橫斷面的等劑量曲線分布圖

2a:調(diào)強(qiáng)放療同步推量計(jì)劃；2b：常規(guī)放療+后期補(bǔ)量計(jì)劃

橫坐標(biāo)代表相應(yīng)靶區(qū)的受照劑量，縱坐標(biāo)代表體積的百分比；淺藍(lán)色：PTV-tb；粉紅色：CTV-tb；大紅色：GTV-tb；深藍(lán)色：左肺；橙色：心臟；黃色：脊髓；黑色：右側(cè)乳腺；綠色：右肺；淺綠色：PTV-bh；紫色：CTV-bh

圖2 43歲、左側(cè)乳腺癌Ⅰ期的患者兩種計(jì)劃方式下靶區(qū)劑量體積曲線圖

針對(duì)瘤床補(bǔ)量時(shí)瘤床的定位，主要參照物為術(shù)中放置鈦夾標(biāo)記和術(shù)后體表瘢痕，有研究表明，對(duì)瘤床進(jìn)行精確定位是瘤床同步加量照射技術(shù)與部分乳腺照射技術(shù)的核心，術(shù)中放置的鈦夾能很好地代表瘤床位置[18-19]。但國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌放療中采用真空墊進(jìn)行體位固定時(shí)存在較大的擺位誤差，鈦夾在放療過(guò)程中存在較大的位移，因此鈦夾指導(dǎo)同步加量還有待進(jìn)一步驗(yàn)證[20]。本研究選擇了均有鈦夾標(biāo)記的患者作為研究對(duì)象，在同一病例上比較了按體表瘢痕定位的瘤床靶區(qū)和按鈦夾標(biāo)記定位的瘤床靶區(qū)，兩者中心位置無(wú)差異，但按體表瘢痕勾畫的瘤床體積更大，是否說(shuō)明鈦夾標(biāo)記可真實(shí)定位瘤床位置，按體表瘢痕勾畫瘤床是否會(huì)增加危及器官受量，又或者說(shuō)按鈦夾標(biāo)記勾畫的瘤床靶區(qū)是否偏小，是否會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還有待進(jìn)一步隨訪腫瘤局部控制率和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等臨床療效進(jìn)行驗(yàn)證。此外，并非所有保乳手術(shù)均放置了鈦夾標(biāo)記，故針對(duì)未放置鈦夾標(biāo)記的患者，術(shù)后體表瘢痕可作為瘤床定位的參照。

綜上所述，根據(jù)鈦夾標(biāo)記勾畫的瘤床靶區(qū)采用調(diào)強(qiáng)放療同步瘤床推量技術(shù)，不僅能滿足靶區(qū)劑量要求，同時(shí)也可減少危及器官的受照射劑量，是乳腺癌保乳術(shù)后放療的更優(yōu)選擇。保乳術(shù)中于瘤床放置鈦夾標(biāo)記，可以更加直觀地反映瘤床所在位置，為后期放療靶區(qū)的勾畫提供指導(dǎo)。本研究只是初步的劑量學(xué)研究，還需增加樣本含量以及長(zhǎng)期的臨床療效隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證。