孟魯司特鈉治療嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎療效的Meta分析

梅昭均，李丹丹，羅再春，張琴，王燕

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院兒科，重慶 402160；2.青島大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山東 青島 266071)

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒時(shí)期常見(jiàn)的呼吸道疾病，30%～40%的毛細(xì)支氣管炎患兒需住院治療，是導(dǎo)致嬰幼兒住院的主要疾病之一，主要見(jiàn)于1～6個(gè)月的嬰兒，冬春季多見(jiàn)，以喘憋為主要臨床特征，聽(tīng)診可聞及細(xì)濕啰音和哮鳴音。毛細(xì)支氣管炎最常見(jiàn)的原因是呼吸道合胞病毒感染引起，其余常見(jiàn)病原體為腺病毒和鼻病毒等[1]。當(dāng)前缺乏有效治療呼吸道合胞病毒感染毛細(xì)支氣管炎的藥物?，F(xiàn)階段研究數(shù)據(jù)顯示[2]，不常規(guī)推薦使用支氣管擴(kuò)張劑(如沙丁胺醇、抗膽堿能藥)或使用吸入或全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇治療嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎。目前毛細(xì)支氣管炎主要以吸痰、補(bǔ)充液體等對(duì)癥支持治療為主，同時(shí)聯(lián)合白三烯受體拮抗劑(如孟魯司特鈉)輔助治療[3]。白三烯途徑參與毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病機(jī)制。研究顯示，毛細(xì)支氣管炎患兒中半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes,CysLTs)顯著升高，白三烯與毛細(xì)支氣管炎發(fā)病及病情嚴(yán)重程度具有緊密聯(lián)系[4-5]。孟魯司特鈉不僅可顯著改善毛細(xì)支氣管患兒急性期癥狀、肺部體征，縮短住院時(shí)間，還可降低長(zhǎng)期喘息再發(fā)率，但不同隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)得出的結(jié)論尚有爭(zhēng)議[6]。因此，本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)估孟魯司特鈉治療毛細(xì)支氣管炎的療效和安全性，幫助臨床用藥選擇。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：毛細(xì)支氣管炎患兒，符合《毛細(xì)支氣管炎診斷、治療與預(yù)防專(zhuān)家共識(shí)(2014年版)》[7]中毛細(xì)支氣管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。②干預(yù)措施：對(duì)照組采用“安慰劑”或常規(guī)干預(yù)”措施，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上補(bǔ)充孟魯司特鈉。常規(guī)干預(yù)為抗感染、化痰、止咳、解痙平喘等對(duì)癥支持治療。③結(jié)局指標(biāo)，其中主要指標(biāo)：平均住院時(shí)間、喘息緩解時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部干濕啰音消失時(shí)間；次要指標(biāo)：不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)、皮疹)。④研究類(lèi)型：RCT。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①隊(duì)列研究、回顧性研究、綜述、個(gè)案報(bào)道等；②重復(fù)發(fā)表的研究；③無(wú)法提取數(shù)據(jù)或未獲得全文的研究；④非中、英文文獻(xiàn)；⑤不適當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法；⑥近期服用其他白三烯受體拮抗劑。

1.2檢索策略 電子檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，包括CNKI、VIP、Wanfang、Embase、The Cochrane Library、PubMed、中國(guó)和美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心。中文檢索詞“孟魯司特鈉”“毛細(xì)支氣管炎”；英文檢索詞“montelukast”“montelukast sodium”“singulair”“MK-0476”“bronchiolitis”“capillary bronchitis”。檢索時(shí)限從建庫(kù)至2019年5月。PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)具體檢索策略：Search“bronchiolitis”O(jiān)R“capillary bronchitis”AND“montelukast”O(jiān)R“montelukast sodium”O(jiān)R“singulair”O(jiān)R“MK-0476”。

1.3文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)收集和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 兩名作者獨(dú)自進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，提取資料和質(zhì)量評(píng)估，出現(xiàn)爭(zhēng)議與第三位作者討論解決。提取資料：①發(fā)表年限、研究國(guó)家、作者、樣本量等；②隨機(jī)試驗(yàn)方案；③干預(yù)措施，包括劑量、用法、治療時(shí)間等；④主要結(jié)果和不良反應(yīng)。使用Cochrane干預(yù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)[8]評(píng)估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)：①具體隨機(jī)試驗(yàn)方法(選擇偏倚)，分配隱藏(選擇偏倚)；②實(shí)施和測(cè)量偏倚，干預(yù)措施和結(jié)果評(píng)估的盲法；③結(jié)果資料完整性(隨訪偏倚)；④是否選擇性報(bào)道試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)；⑤其他來(lái)源。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析。以比值比(odds ratio，OR)作為二分類(lèi)資料的效應(yīng)指標(biāo)，均數(shù)差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)作為連續(xù)型變量資料效應(yīng)指標(biāo)，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。異質(zhì)性選擇I2定量分析：若I2<50%，P≥0.05，表明各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若I2≥50%，P<0.05，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。選用Stata 12.0軟件繪制漏斗圖，Egger′s定量分析方法評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果 初檢共獲得1 434篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)篩選最后納入16項(xiàng)研究[9-24]，共計(jì)1 549例患兒，其中試驗(yàn)組786例，對(duì)照組763例。文獻(xiàn)篩選過(guò)程和結(jié)果見(jiàn)圖1。納入研究基本特征見(jiàn)表1。

2.2納入研究質(zhì)量評(píng)估 納入文獻(xiàn)[9-24]均為RCT，6篇文獻(xiàn)[9-10,13-14,18,24]匯報(bào)了詳細(xì)的隨機(jī)方法。3篇文獻(xiàn)[14,18,24]采取密閉信封法，其余未報(bào)告詳細(xì)分配隱藏方法。3篇文獻(xiàn)[14,18,24]實(shí)施雙盲法，其余未報(bào)告具體盲法。所有文獻(xiàn)結(jié)果數(shù)據(jù)均完整,均無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)局。納入研究的質(zhì)量結(jié)果見(jiàn)表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1咳嗽消失時(shí)間 共納入2篇RCT[13,19]，納入研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組咳嗽消失時(shí)間短于對(duì)照組(MD=-2.16 d,95%CI-2.52 d～-1.79 d,P<0.000 01),見(jiàn)圖2。

2.3.2喘息緩解時(shí)間 共納入5篇RCT[10,12,20-21,23]，納入研究間異質(zhì)性明顯(P<0.000 01，I2=89%)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組喘息緩解時(shí)間短于對(duì)照組(MD=-1.92 d,95%CI-2.86 d～-0.99 d,P<0.000 1),見(jiàn)圖3。

2.3.3肺部體征消失時(shí)間 共納入6篇RCT[9,11,13,17,19,22]，納入研究間異質(zhì)性明顯(P<0.000 01，I2=91%)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組肺部體征消失時(shí)間短于對(duì)照組(MD=-2.35 d,95%CI-3.23 d～-1.48 d,P<0.000 01),見(jiàn)圖4。

2.3.4平均住院時(shí)間 共納入11篇RCT[9-12,14-16,18-19,23-24]，納入研究間異質(zhì)性明顯(P<0.000 01，I2=87%)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組平均住院時(shí)間短于對(duì)照組(SMD=-0.91,95%CI-1.28～-0.54,P<0.000 01),見(jiàn)圖5。

2.3.5臨床嚴(yán)重程度評(píng)分 共納入4篇RCT[15,17-18,24]，均采用Wang等[25]標(biāo)準(zhǔn)，納入研究間異質(zhì)性明顯(P=0.002，I2=80%)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組不能改善病情嚴(yán)重程度，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.35,95%CI-0.90～0.20,P=0.21),見(jiàn)圖6。

2.3.6不良反應(yīng) 2項(xiàng)研究[16,19]報(bào)道了皮疹發(fā)生情況，兩組不良反應(yīng)方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.50,95%CI0.10～62.52,P=0.58)。3項(xiàng)研究[14,16,19]報(bào)道了胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)發(fā)生情況，兩組不良反應(yīng)方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=5.63,95%CI0.66～48.07,P=0.11)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

結(jié)局指標(biāo)：①平均住院時(shí)間；②咳嗽消失時(shí)間；③臨床嚴(yán)重程度評(píng)分；④肺部體征消失時(shí)間；⑤喘息緩解時(shí)間；⑥不良反應(yīng)

表2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.4發(fā)表偏倚 采用肺部體征消失時(shí)間和平均住院時(shí)間指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。各研究在漏斗圖兩側(cè)分布均基本對(duì)稱(chēng)。Egger′s定量檢驗(yàn)顯示均無(wú)發(fā)表偏移(P=0.149，P=0.155)，見(jiàn)圖7、圖8。

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，CysLTs與毛細(xì)支氣管炎發(fā)病具有密切聯(lián)系[26]。夏小蘭等[27]研究顯示，毛細(xì)支氣管炎患兒中CysLTs顯著升高，孟魯司特鈉治療后CysLTs降低，臨床癥狀和體征明顯改善。CysLTs可引起募集和激活炎癥細(xì)胞，血管通透性增加引起氣道分泌物增加、黏膜水腫，氣道平滑肌痙攣,造成氣道阻塞，導(dǎo)致喘憋、肺部啰音等臨床表現(xiàn)[28]。白三烯受體拮抗劑(如孟魯司特鈉)已廣泛用于治療變應(yīng)性鼻炎和哮喘[29]。孟魯司特鈉是一種新型高度特異性CysLTs拮抗劑，主要通過(guò)選擇性阻斷CysLTs與CysLTs受體結(jié)合和抑制白三烯合成兩條通路阻斷CysLTs介導(dǎo)的炎癥通路，從而緩解氣道痙攣、減少黏液分泌和減輕氣道黏膜等[12,26]，為毛細(xì)支氣管炎的治療闡明了理論依據(jù)。

圖2 試驗(yàn)組和對(duì)照組咳嗽消失時(shí)間對(duì)比的Meta分析

圖3 試驗(yàn)組和對(duì)照組喘息緩解時(shí)間對(duì)比的Meta分析

圖4 試驗(yàn)組和對(duì)照組肺部體征消失時(shí)間對(duì)比的Meta分析

圖5 試驗(yàn)組和對(duì)照組平均住院時(shí)間對(duì)比的Meta分析

圖6 試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床嚴(yán)重評(píng)分對(duì)比的Meta分析

圖7 兩組肺部體征消失時(shí)間的漏斗圖

圖8 兩組平均住院時(shí)間的漏斗圖

本研究Meta分析納入16篇孟魯司特鈉治療毛細(xì)支氣管炎療效的RCT，結(jié)果顯示,孟魯司特鈉治療可改善毛細(xì)支氣管炎患兒的喘憋、咳嗽癥狀和肺部體征，縮短住院時(shí)間，但未能降低病情嚴(yán)重程度。劉調(diào)俠和李延琴[30]研究顯示，孟魯司特鈉組的咳嗽、喘息等癥狀消失時(shí)間，肺部啰音持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間均短于對(duì)照組，提示孟魯司特鈉治療毛細(xì)支氣管炎具有積極療效。白三烯受體拮抗劑在兒童常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)指出[31],短期服用孟魯司特鈉可減輕毛細(xì)支氣管炎發(fā)作期癥狀。Liu等[32]的薈萃分析納入2篇孟魯司特鈉治療毛細(xì)支氣管炎療效的RCT，結(jié)果顯示孟魯司特鈉不能縮短住院時(shí)間，也未能降低毛細(xì)支氣管炎患兒的病情嚴(yán)重程度，但因樣本量小和無(wú)法解釋的高水平統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性，證據(jù)質(zhì)量較低。本Meta分析對(duì)肺部體征消失時(shí)間和平均住院時(shí)間指標(biāo)進(jìn)行定量發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示無(wú)明顯發(fā)表偏移，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

本研究也存在一定的局限性：①納入研究多為聯(lián)合用藥，需更多單用藥RCT加以驗(yàn)證；②部分文獻(xiàn)未說(shuō)明具體隨機(jī)方法和分配隱藏，可能存在選擇、實(shí)施、測(cè)量偏倚，影響Meta分析結(jié)果可靠性；③該研究只納入了短期效果指標(biāo)，缺乏遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)，如再發(fā)喘息等；④納入研究間異質(zhì)性較大，且未找到異質(zhì)性來(lái)源，干預(yù)措施不完全一致，本研究結(jié)論需謹(jǐn)慎看待。

綜上所述，補(bǔ)充孟魯司特鈉可改善毛細(xì)支氣管炎患兒喘憋、咳嗽癥狀和肺部體征恢復(fù)，縮短住院時(shí)間，且安全性較好，孟魯司特鈉治療毛細(xì)支氣管炎療效顯著。但受樣本量、研究質(zhì)量、異質(zhì)性大等限制，未來(lái)需進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模、高質(zhì)量臨床RCT加以驗(yàn)證。