難治性支氣管哮喘藥物治療的研究進(jìn)展

李芳學(xué)，劉娟

(1.中國石油大學(xué)(華東)醫(yī)院呼吸內(nèi)科,山東 青島 266580；2.東營市勝利油田中心醫(yī)院預(yù)防保健科,山東 東營 257034)

支氣管哮喘屬于慢性呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病率高，分布范圍廣[1]。國內(nèi)有近2 000萬支氣管哮喘患者，患病率為2.1%，且近年來有逐年增高的趨勢[2]。支氣管哮喘病程較長，不僅影響患者的勞動能力，降低其生活質(zhì)量，長期治療還會造成醫(yī)療衛(wèi)生資源的消耗[3]。難治性哮喘是支氣管哮喘的一種，在全部支氣管哮喘中的發(fā)病率為5%～10%，雖然難治性哮喘的占比相對較低，但因其具有難治性的特點，往往較其他哮喘類型消耗更多的醫(yī)療資源，患者死亡風(fēng)險更高[4-5]。難治性哮喘發(fā)生發(fā)展過程中有炎癥細(xì)胞的持續(xù)浸潤，氣道平滑肌細(xì)胞的增生、肥大，氣道口徑的縮小，甚至部分出現(xiàn)狹窄或阻塞，發(fā)生不可逆氣流受限，最終引起肺功能改變[6-8]。難治性支氣管哮喘的傳統(tǒng)治療藥物較多，主要包括癥狀控制性藥物和癥狀緩解性藥物[9-10]。癥狀控制性藥物需長時間持續(xù)使用才能控制癥狀、減少氣道炎癥、降低疾病反復(fù)發(fā)作，這類藥物以減少哮喘的急性發(fā)作為主要目的，常見的藥物有緩釋茶堿、長效β2受體激動劑、白三烯調(diào)節(jié)劑等[11-12]。癥狀緩解性藥物主要用于哮喘急性發(fā)作的癥狀緩解，這類藥物應(yīng)按照患者的具體需求使用，常見的有短效茶堿、糖皮質(zhì)激素、短效β2受體激動劑等[13-14]。隨著現(xiàn)代藥物研究的深入，越來越多的新型藥物被用于難治性支氣管哮喘的治療?，F(xiàn)就難治性支氣管哮喘藥物治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 激素治療

全身使用激素及吸入糖皮質(zhì)激素均是控制支氣管哮喘患者哮喘癥狀的首選用藥，藥物通過抑制炎癥細(xì)胞活化、介導(dǎo)抗炎因子生成發(fā)揮抗炎功效，減輕氣道炎癥反應(yīng)，促進(jìn)哮喘癥狀迅速緩解[15]。糖皮質(zhì)激素是目前作用較強的平喘藥物，因能直接作用于氣道，單次使用劑量相對較小，較其他激素安全性更高，現(xiàn)已被廣泛用于支氣管哮喘的治療[16]。傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素多口服或靜脈給藥，全身不良反應(yīng)多，近年來提倡采用局部氣霧吸入的方式給藥，以增加治療的安全性。糖皮質(zhì)激素氣霧吸入對支氣管哮喘雖有效，但也僅針對病情較輕微的患者，對于難治性支氣管哮喘患者，若要獲得理想的治療效果則需要加大激素使用劑量。有學(xué)者對糖皮質(zhì)激素的使用劑量進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素超過推薦使用劑量后并未獲得更為顯著的治療效果，患者的肺功能與生活質(zhì)量改善情況也相對輕微，但不良反應(yīng)增加且相對嚴(yán)重，患者出現(xiàn)了不同程度的白內(nèi)障、青光眼、骨量減少、腎上腺抑制等疾病[17-18]。可見，大劑量糖皮質(zhì)激素用于難治性支氣管哮喘的治療不一定會帶來理想的療效，甚至可能會降低藥物治療的安全性。故建議難治性支氣管哮喘患者需要使用大劑量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療時，應(yīng)在患者癥狀緩解后逐漸減少劑量，以保證藥物治療的安全性。

2 β2受體激動劑

β2受體激動劑可以特異性地與氣道細(xì)胞表面的β2受體結(jié)合，導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮能力降低，減少炎癥細(xì)胞脫顆粒、抑制炎癥因子釋放、增強纖毛清除能力，從而改善患者氣道通氣能力、緩解相關(guān)癥狀[19]。目前臨床上常見的β2受體激動劑分為短效β2受體激動劑、長效β2受體激動劑和全身使用的β2受體激動劑。

2.1短效β2受體激動劑 沙丁胺醇是短效β2受體激動劑的代表藥物，起效快，作用時間為4～6 h，可分為口服制劑和吸入制劑兩種。吸入制劑的應(yīng)用相對多見，口服制劑的應(yīng)用相對少見，多用于無法使用吸入制劑的患者[20]。短效β2受體激動劑作為基礎(chǔ)的緩解急性哮喘癥狀的藥物，有松弛氣道平滑肌的效果，但長時間、超劑量使用會產(chǎn)生負(fù)面效果，不僅無法獲得理想的治療效果，同時還可導(dǎo)致心律失常、肌肉震顫、胃腸道反應(yīng)、低鉀血癥等不良反應(yīng)，故多建議患者間歇、按需用藥[21]。

2.2長效β2受體激動劑 根據(jù)藥動學(xué)可將長效β2受體激動劑分為緩慢起效類制劑和快速起效類制劑兩大類。福莫特羅是快速起效的長效β2受體激動劑的代表藥物，使用藥物后3～5 min起效，每次吸入劑量為4.5～9 μg，藥效至少維持8～12 h[22]。緩慢起效類長效β2受體激動劑則以沙美特羅為代表，藥物在使用后30 min起效，吸入劑量為每次50 μg，藥效至少維持12 h。Nelson等[23]的研究比較了單獨使用長效β2受體激動劑和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑治療支氣管哮喘發(fā)現(xiàn)，單純使用長效β2受體激動劑治療的支氣管哮喘患者急性發(fā)作次數(shù)多，住院治療和急診就診率高。故臨床多建議難治性支氣管哮喘患者或其他類型的哮喘患者聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑治療，不建議β2受體激動劑單獨使用。聯(lián)合治療具有協(xié)同抗炎、平喘作用，對改善支氣管哮喘患者的肺功能，提高患者治療的依從性，減少因過量使用激素而導(dǎo)致的不良反應(yīng)等均有積極意義[24]。

2.3β2受體激動劑的全身應(yīng)用 除短效與長效β2受體激動劑的使用外，目前也有全身應(yīng)用β2受體激動劑，與其他短效和長效β2受體激動劑比較，該藥雖具有可靜脈注射、肌內(nèi)注射、起效快等特點，但激素的全身使用會帶來較大不良反應(yīng)，安全性低[25]。故在臨床中的應(yīng)用相對較少也較謹(jǐn)慎，若無特殊情況，一般要求盡可能避免為支氣管哮喘患者激素的全身使用。

3 白三烯調(diào)節(jié)劑

白三烯調(diào)節(jié)劑包括5-脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑。孟魯司特是白三烯拮抗劑的代表藥物，主要通過抑制白三烯D4結(jié)合半胱氨酸白三烯受體發(fā)揮功效；苯噻羥脲則是5-脂氧合酶抑制劑的代表，主要通過抑制5-脂氧合酶抑制白三烯的合成、分泌。兩者均具有舒張支氣管、抗炎、改善肺功能的作用[26]。白三烯調(diào)節(jié)劑是支氣管哮喘治療的主要輔助用藥，具有耐受性好、使用方便、不良反應(yīng)少等特點，對于普通支氣管哮喘和難治性支氣管哮喘均適用，同時還可用于運動性哮喘及阿司匹林哮喘等特殊類型哮喘的治療[27]。難治性支氣管哮喘患者長時間使用白三烯調(diào)節(jié)劑能夠減少各激素的使用劑量，增加β2受體激動劑的協(xié)同作用，提高β2受體激動劑及激素治療效果，延緩哮喘病情惡化[28]。

4 抗膽堿類藥物

膽堿能受體M基因有5種亞型，其中M3亞型在氣道表達(dá)最高，通過結(jié)合副交感神經(jīng)釋放的遞質(zhì)，介導(dǎo)氣道平滑肌收縮，增加黏膜下層黏液的釋放量，加重氣道炎癥反應(yīng)[29]。哮喘患者常因存在變應(yīng)原刺激，導(dǎo)致膽堿能活性普遍存在不同程度的亢進(jìn)，此時患者使用抗膽堿類藥物可通過結(jié)合支氣管平滑肌上的膽堿能受體，抑制副交感神經(jīng)釋放乙酰膽堿，從而達(dá)到舒張支氣管、減少黏液分泌以及降低氣道高反應(yīng)性的目的，減少支氣管哮喘患者急性發(fā)作的次數(shù)[30-31]?？鼓憠A能藥物可分為短效拮抗劑和長效拮抗劑。異丙托溴銨是短效拮抗劑的代表，有霧化液和氣霧劑兩種，霧化液每次50～500 μg吸入，而氣霧劑每次20～40 μg吸入，吸入后藥物可在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)揮藥效，并在30～60 min達(dá)到峰值，維持時間為4～6 h[32]。研究表明，短效拮抗劑與短效β2受體激動劑聯(lián)合使用較短效β2受體激動劑單獨使用更利于提高患者第1秒用力呼氣容積，在改善患者肺功能、縮短住院時間方面有積極意義[33]。噻托溴銨是長效拮抗劑的代表，每日推薦劑量為18 μg，藥物舒張支氣管平滑肌的時間能維持至少24 h[34]。研究表明，使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑治療難治性支氣管哮喘后，氣流受限情況依然存在，在此基礎(chǔ)上給予患者噻托溴銨治療可顯著改善患者的肺功能，并可減少糖皮質(zhì)激素使用量[35]?？鼓憠A類藥物存在便秘、口干、排尿困難等不良反應(yīng)，故前列腺增生患者、妊娠期女性以及青光眼患者應(yīng)慎用。

5 茶堿類藥物

茶堿類藥物的作用機制復(fù)雜，在使用后主要通過抑制磷酸二酯酶提高細(xì)胞環(huán)腺苷酸的表達(dá)，降低細(xì)胞鈣離子的水平，達(dá)到舒張支氣管、改善肺功能的目的。此外，茶堿類藥物還具有利尿、強心、擴張支氣管、興奮呼吸等作用[36]。茶堿的低劑量應(yīng)用能抑制炎癥介質(zhì)的釋放，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫和抗炎的作用。研究指出，低劑量的糖皮質(zhì)激素與茶堿聯(lián)合使用較單獨大劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用能更好、更快地幫助哮喘患者緩解癥狀，減少哮喘急性發(fā)作的次數(shù)，明顯改善肺功能[37]。

茶堿類藥物的使用安全范圍相對狹窄，極易產(chǎn)生不良反應(yīng)，給藥劑量過大或給藥速度過快均會導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)、頭痛、心律失常等不良反應(yīng)，藥物使用安全性較低，故至今仍未將其納入哮喘的一線治療藥物[38]。

6 復(fù)合制劑

糖皮質(zhì)激素作為控制支氣管哮喘癥狀的首選用藥，單獨使用不良反應(yīng)大，可導(dǎo)致切口愈合不良、消化道潰瘍或穿孔、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、代謝紊亂等，故推薦與長效β2受體激動劑聯(lián)合使用。目前已經(jīng)有糖皮質(zhì)激素與β受體激動劑的復(fù)合制劑，相較于單純糖皮質(zhì)激素制劑有更佳的平喘和抗炎功效，同時復(fù)合制劑還能減少糖皮質(zhì)激素使用劑量增加而導(dǎo)致的一系列不良反應(yīng)，更為安全可靠[39]。目前，臨床上常用的治療支氣管哮喘的復(fù)合制劑有環(huán)索奈德/福莫特羅、糠酸莫米松/茚達(dá)特羅、氟替卡松/福莫特羅等，還有一些每日僅需吸入1次即可獲得理想效果的治療難治性支氣管哮喘的復(fù)合制劑正在研制中[40]。此外，也可將糖皮質(zhì)激素與抗膽堿類藥物、白三烯受體調(diào)節(jié)劑及茶堿緩釋劑等聯(lián)合使用，且均較單獨使用糖皮質(zhì)激素更利于緩解難治性支氣管哮喘患者的癥狀，減少患者急性發(fā)作次數(shù)、增強肺功能[41]。

7 免疫抑制劑

為減少難治性支氣管哮喘患者全身性激素的使用量，減少激素類藥物帶來的不良反應(yīng)，可以考慮使用免疫抑制劑治療。支氣管哮喘常用的免疫抑制劑包括環(huán)孢素A、甲氨蝶呤等，前者是真菌多肽的產(chǎn)物，主要通過抑制細(xì)胞因子形成，影響T淋巴細(xì)胞功能，抑制T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子發(fā)揮作用[42]；后者是葉酸拮抗劑，屬于代謝類抗腫瘤藥物，其用于難治性哮喘的作用機制是抑制二氫葉酸還原醇轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，干擾DNA合成[43]。環(huán)孢素A與甲氨蝶呤均能抑制炎癥細(xì)胞產(chǎn)生釋放炎癥介質(zhì)，從而減輕氣道炎癥反應(yīng)，尤其是部分需要使用激素緩解癥狀的難治性支氣管哮喘患者，聯(lián)合免疫抑制劑治療可在一定程度上減少激素的使用劑量[9]。

免疫抑制劑的使用也存在風(fēng)險，該藥只能緩解患者的相關(guān)癥狀，在改善肺功能方面的意義不大，且使用后患者極易出現(xiàn)骨髓抑制、肺纖維化、免疫力降低、感染等情況，安全性有待提高[44]。除甲氨蝶呤與環(huán)孢素A外，金諾芬、咪唑硫嘌呤、他克莫司等免疫抑制劑也可用于難治性哮喘的治療，但這些藥物的療效和安全性尚未被證實，還應(yīng)在未來進(jìn)一步研究后再確定其應(yīng)用價值。

8 生物治療

目前用于哮喘治療的生物制劑主要有抗腫瘤壞死因子-α與抗免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)E抗體。血清過敏原特異性IgE表達(dá)的升高是哮喘的主要特點，也是導(dǎo)致支氣管哮喘患病的重要環(huán)節(jié)?？笽gE新藥Omalizumab能夠選擇性與IgE8重鏈對應(yīng)片段的Ce3區(qū)結(jié)合，并結(jié)合血循環(huán)中游離的IgE，從而對IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用[45]。這種新型抗IgE新藥常規(guī)用于治療控制效果差的難治性哮喘、有惡化風(fēng)險或頻繁發(fā)作的重度哮喘或需要使用高劑量激素治療的重度哮喘。腫瘤壞死因子除是一種重要的炎癥介質(zhì)外，還可作為細(xì)胞因子的啟動子，影響哮喘相關(guān)染色體遺傳基因的改變，從而參與整個哮喘發(fā)生發(fā)展的病理生理過程和遺傳過程，故阻斷腫瘤壞死因子-α的釋放或使用抗腫瘤壞死因子抗體治療或基因治療可能是未來治療哮喘的新手段[46]。

9 小 結(jié)

雖然難治性支氣管哮喘的發(fā)病率在全部支氣管哮喘中的占比不高，但其危險因素多，發(fā)病機制復(fù)雜，傳統(tǒng)藥物治療反應(yīng)不佳，導(dǎo)致患者治療的難度大，死亡率居高不下。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，難治性支氣管哮喘的臨床特點、生理特點被深入研究，許多新的治療措施不斷出現(xiàn)，故對于臨床醫(yī)師而言，其首要任務(wù)是識別難治性支氣管哮喘，其次應(yīng)明確患者表型，再根據(jù)患者的具體病情為其制訂合理的個體化干預(yù)方案與治療目標(biāo)，以提高難治性支氣管哮喘的控制效果。目前，國內(nèi)哮喘聯(lián)盟已經(jīng)開始計劃并籌備建立一個與難治性支氣管哮喘相關(guān)的全國性數(shù)據(jù)庫，以期進(jìn)一步研究難治性支氣管哮喘的遺傳學(xué)、流行病學(xué)、病理生理機制、危險因素，旨在找到更為安全有效的難治性支氣管哮喘治療措施，以降低難治性哮喘患者的死亡率，改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。