腸道微生態(tài)與甲狀腺疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

閔星，包丹丹，趙峰，閆克敏，宋宗良

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心腫瘤一病區(qū)，西安710000；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 咸陽(yáng) 712000)

甲狀腺疾病是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)、橋本甲狀腺炎(hashimoto′s thyroid，HT)、甲狀腺功能減退癥(甲減)及甲狀腺癌等。近年來(lái)，隨著診斷技術(shù)的快速發(fā)展，甲狀腺疾病的檢出率逐年升高，然而其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與自身免疫異常有關(guān)。甲狀腺是表淺的內(nèi)分泌器官，是人體最大的內(nèi)分泌腺，在組織胚胎學(xué)上由原始消化管的前腸部分分化而來(lái)，其分泌的甲狀腺激素對(duì)人體具有極其重要的作用，甲狀腺激素分泌及代謝異常會(huì)導(dǎo)致多種甲狀腺疾病的發(fā)生，影響人體健康。腸道微生物群被認(rèn)為是重要的“內(nèi)分泌器官”，具有將營(yíng)養(yǎng)信息在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為內(nèi)分泌信號(hào)的作用，能夠影響局部和遠(yuǎn)端器官的新陳代謝[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物可以通過(guò)其組成和分布以及代謝產(chǎn)物對(duì)免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子產(chǎn)生影響，從而調(diào)節(jié)甲狀腺的免疫狀態(tài)[2]。因此，腸道微生物群在甲狀腺疾病的發(fā)病及治療中作為一個(gè)內(nèi)環(huán)境的影響因子，有著不可小覷的作用。但由于腸道菌群數(shù)量十分龐大，相互作用關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜，目前關(guān)于甲狀腺疾病與腸道微生物群之間潛在關(guān)系的研究報(bào)道較少。現(xiàn)就腸道微生物與甲狀腺疾病關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腸道微生態(tài)

腸道微生態(tài)體系是人體內(nèi)最復(fù)雜、最大的微生態(tài)系統(tǒng)，腸道微生物數(shù)目龐大且結(jié)構(gòu)多樣，被稱為第二個(gè)人類基因組，具有為人類提供營(yíng)養(yǎng)、調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞發(fā)育和促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)等作用[1]。人體正常的腸道微生物群包括2 000多種不同的細(xì)菌物種，約為人體自身細(xì)胞數(shù)目的10倍，主要由細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌和病毒等構(gòu)成，其基因組比人類基因組多150倍[3-4]。微生物在人體內(nèi)的分布具有其自身的特點(diǎn)，如在成人的腸道微生物中主要以擬桿菌門和厚壁菌門為主[5]，而嬰兒的初始腸道微生物的組成與分娩方式、喂養(yǎng)環(huán)境等密切相關(guān)，陰道分娩的嬰兒微生物群以乳酸桿菌和普氏菌為主，通過(guò)剖宮產(chǎn)分娩的嬰兒微生物群以丙酸桿菌、葡萄球菌和棒狀桿菌多見，最終其腸道微生物會(huì)表現(xiàn)為成人樣結(jié)構(gòu)[6-7]。

腸道微生物之間相互聯(lián)系、相互制約，在人體內(nèi)形成一個(gè)穩(wěn)態(tài)平衡，易受年齡、遺傳、免疫、飲食、環(huán)境和感染等因素的影響，其穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化可能嚴(yán)重影響人類的身體健康。生理情況下，腸道微生物處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，在受到外界刺激或病原菌侵襲時(shí)，可作為一種天然屏障阻止疾病的發(fā)生；病理情況下，腸道微生物可通過(guò)生理和病理轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致腸道和其他器官內(nèi)的免疫反應(yīng)，使機(jī)體的免疫功能受損，從而導(dǎo)致或加速疾病的產(chǎn)生和變化[8]。許多研究表明，腸道微生物群與人類疾病的發(fā)生密不可分，包括自身免疫性疾病(甲狀腺疾病、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病等)[9]、腫瘤[10]、心血管疾病[11]、代謝性疾病(肥胖、2型糖尿病等)[12-13]以及哮喘[14]等。

2 腸道微生物在甲狀腺疾病中的作用

2.1影響甲狀腺激素 碘和硒在維持體內(nèi)甲狀腺平衡方面是不可缺少的，腸道微生物可能通過(guò)影響碘和硒的吸收、攝取、排泄，從而影響甲狀腺激素的合成；另外，還可以通過(guò)調(diào)控腸道中的關(guān)鍵酶(脫碘酶和葡萄糖醛酸酶)和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等干擾甲狀腺素向三碘甲腺原氨酸轉(zhuǎn)換[15-16]。碘甲腺原氨酸最重要的代謝途徑是脫碘同工酶途徑，在所有外周組織中不對(duì)稱分布的脫碘酶可保證外周甲狀腺穩(wěn)態(tài)，而腸道可以作為碘甲腺原氨酸的第二個(gè)儲(chǔ)存庫(kù)，對(duì)碘甲狀腺原氨酸的代謝以及參與甲狀腺體內(nèi)平衡的微量營(yíng)養(yǎng)素至關(guān)重要[16-17]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌脂多糖可影響2型碘甲狀腺原氨酸脫碘酶(將甲狀腺素轉(zhuǎn)化為生物活性三碘甲腺原氨酸的主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)酶)，使甲狀腺素脫碘，從而影響甲狀腺素和促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)的血清水平[18]。當(dāng)腸道微生態(tài)平衡失調(diào)時(shí)，腸道屏障結(jié)構(gòu)及功能的完整性受到破壞，體內(nèi)甲狀腺激素的利用度下降、相關(guān)微量元素吸收減少、腸道酶的活性受到抑制，甲狀腺素、三碘甲腺原氨酸等相關(guān)激素在體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)及作用受到影響，體內(nèi)產(chǎn)生病理變化[17]。

2.2調(diào)節(jié)免疫反應(yīng) 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg細(xì)胞)和輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)(特別是Th17細(xì)胞)以及B淋巴細(xì)胞在自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用[19]。在穩(wěn)定狀態(tài)下，樹突狀細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Tregs細(xì)胞的分化來(lái)調(diào)節(jié)腸道免疫耐受，Th細(xì)胞一旦被激活，可釋放Th1亞群、Th2亞群和Th17細(xì)胞；Tregs細(xì)胞、Th2亞群的作用是通過(guò)分泌抗炎細(xì)胞因子抑制Th細(xì)胞的活化和增殖，從而控制免疫反應(yīng)，而Th17細(xì)胞、Th1亞群的主要作用是加強(qiáng)其他促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，有助于誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生[2,20-21]。在腸道中，Tregs細(xì)胞和Th17細(xì)胞的失調(diào)、Th1/Th2細(xì)胞的平衡均與甲狀腺自身免疫性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，腸道微生物具有調(diào)控Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的功能，也可維持Th1/Th2細(xì)胞的平衡[13,22]。腸道微生物參與甲狀腺自身免疫的機(jī)制可能是通過(guò)翻譯后修飾蛋白干擾機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)，破壞抗原的耐受性，從而誘導(dǎo)自身免疫應(yīng)答；腸道中的細(xì)菌可通過(guò)調(diào)節(jié)脂多糖誘導(dǎo)的Toll樣受體激活，影響抗甲狀腺球蛋白抗體的產(chǎn)生，降低自身的免疫反應(yīng)；通過(guò)調(diào)節(jié)視黃酸誘導(dǎo)Th1至Th2的轉(zhuǎn)換，抑制Th17分化，可能會(huì)激活腸道中的致耐受原的免疫應(yīng)答；通過(guò)破壞腸道緊密連接的完整性，導(dǎo)致腸道屏障破壞而致自身免疫性疾病的發(fā)生[23-26]。

3 腸道微生態(tài)與甲狀腺疾病的關(guān)系

3.1腸道微生態(tài)與甲亢 甲亢是一種自身免疫性疾病，是人體內(nèi)TSH受體的自身抗體激活TSH受體，誘導(dǎo)甲狀腺合成和分泌甲狀腺激素過(guò)多，造成機(jī)體代謝亢進(jìn)和交感神經(jīng)興奮的一組高代謝癥候群。甲亢的病因包括彌漫性毒性甲狀腺腫、炎性甲亢、絨毛膜促性腺激素相關(guān)性甲亢(妊娠嘔吐性暫時(shí)性甲亢)和垂體TSH瘤甲亢等。

Yang等[27]分別對(duì)15例格雷夫斯病(Graves′disease，GD)患者和健康人糞便中的腸道菌群結(jié)構(gòu)和組成進(jìn)行差異分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健康組的菌群豐度顯著高于GD組，并發(fā)現(xiàn)厚壁菌門的比例相對(duì)降低、擬桿菌的比例相對(duì)升高；在屬的水平上，GD組的Oribacterium、Mogibacterium、Lactobacillus和Aggre-gatibacter的豐度顯著高于健康組。乳酸桿菌是腸道的優(yōu)勢(shì)菌，其通過(guò)分泌白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-17和IL-22幫助保護(hù)Th17細(xì)胞，并通過(guò)抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶1活性調(diào)節(jié)Th17軸，從而避免炎癥反應(yīng)的發(fā)生，維持腸黏膜的屏障功能；而研究中還發(fā)現(xiàn)GD組中乳酸桿菌的豐富度較高，表明GD的發(fā)病可能與乳酸桿菌的增加有關(guān)[28]。而Zhou等[29]研究顯示，甲亢患者腸道微生物中雙歧桿菌和乳酸桿菌的比例減少，腸球菌的比例增加，Yang等[27]的研究與此相矛盾，可能受到患者病情嚴(yán)重程度及區(qū)域差異等因素的影響。

小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaent erocolitica，YE)是一種革蘭陰性球桿菌，與自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)的發(fā)生有關(guān)。YE具有特異性TSH結(jié)合位點(diǎn)，且YE與人甲狀腺膜TSH受體發(fā)生交叉反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)交叉反應(yīng)性TSH受體抗體和交叉反應(yīng)性T細(xì)胞導(dǎo)致AITD[30-33]。K?hling等[22]觀察發(fā)現(xiàn)，部分GD患者體內(nèi)存在針對(duì)YE的抗體，但這種反應(yīng)因人而異。Brix等[34]發(fā)現(xiàn)，在GD患者中，YE的毒力相關(guān)外膜蛋白(yersinia outer membrane proteins，YOP)免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G抗體和IgA抗體陽(yáng)性者的患病率分別為51%和49%，而對(duì)照組的患病率分別為35%和34%，GD患者YOP IgA和YOP IgG陽(yáng)性者的患病率顯著高于對(duì)照組，表明YE感染會(huì)顯著增加GD的患病率。Strieder等[35]選取803例AITD患者的健康女性親屬，通過(guò)特定測(cè)定法測(cè)量YOP的IgG和IgA抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的健康女性親屬中YOP抗體增加，但與甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體無(wú)關(guān)，表明AITD親屬中YE的持續(xù)感染率較高。有研究表明，GD患者中YE抗體陽(yáng)性率和促甲狀腺素受體抗體水平均較對(duì)照組顯著升高，表明YE感染可能在GD的病因?qū)W中起作用[36]。然而，有報(bào)道與上述結(jié)果相反，Hansen等[37]收集了468對(duì)丹麥雙胞胎，對(duì)甲狀腺抗體陽(yáng)性雙胞胎與甲狀腺抗體陰性雙胞胎進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在不一致的雙胞胎對(duì)中，YE感染不會(huì)增加甲狀腺抗體的風(fēng)險(xiǎn)。Effraimidis等[38]通過(guò)收集790例AITD患者的一級(jí)或二級(jí)親屬中甲狀腺功能正常的女性進(jìn)行前瞻性研究，也得出同樣的結(jié)論，認(rèn)為YE感染不是導(dǎo)致AITD發(fā)病的原因。

幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是一種革蘭陰性桿菌，主要分布于胃及十二指腸，與甲亢、甲減、消化性潰瘍、胃癌等疾病的發(fā)生密切相關(guān)[39]。Shi等[40]發(fā)現(xiàn)，Hp感染與AITD的發(fā)生有關(guān)，這種相關(guān)性對(duì)GD具有重要的影響，而與HT的發(fā)生無(wú)關(guān)，表明Hp感染可能在GD的發(fā)生、發(fā)展中起到一定的作用。研究發(fā)現(xiàn)，Hp根除12個(gè)月后，糞便微生物組中擬桿菌的相對(duì)豐度隨著厚壁菌門的相對(duì)增加而下降15%，放線菌、Proteobacteria的相對(duì)豐度下降，但在根除12個(gè)月和18個(gè)月后，可增加到類似于或高于基線水平，這些微生物的改變可能對(duì)甲亢的發(fā)生有一定的影響[41]。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)對(duì)甲亢患者進(jìn)行14C-尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)甲亢癥組Hp陽(yáng)性感染率較高，且甲亢患者Hp陽(yáng)性感染率與TSH的濃度成反比，三碘甲腺原氨酸與甲狀腺素濃度成正比，提示甲亢與Hp關(guān)系密切[42]。

Shor等[43]發(fā)現(xiàn)，在胃腸相關(guān)自身抗體中GD患者抗釀酒酵母抗體滴度顯著升高，此抗體對(duì)克羅恩病具有敏感性和高度特異性，故GD患者克羅恩病的患病率顯著增加。Covelli和Ludgate[44]研究GD患者的糞便發(fā)現(xiàn)糞便中酵母含量增加，GD的發(fā)生可以破壞腸道微生物之間的平衡，并且腸道微生物通過(guò)調(diào)節(jié)Treg/Th17細(xì)胞的比例影響免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，導(dǎo)致GD的發(fā)生。

3.2腸道微生態(tài)與HT HT是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性自身免疫性疾病，為臨床中最常見的甲狀腺炎癥。研究表明，女性更易患HT，可能與性激素對(duì)腸道微生物組成和免疫反應(yīng)的影響有關(guān)，雌二醇和睪酮可直接影響或通過(guò)調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫環(huán)境間接影響腸道微生物組成；在女性中，β-雌二醇可促進(jìn)樹突狀細(xì)胞分化成IL-12，產(chǎn)生γ干擾素，激活促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-8通路，而T細(xì)胞可極化為促炎細(xì)胞因子Th1和Th17，通過(guò)降低腸道通透性增加促炎反應(yīng)；在男性中，睪酮可通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖來(lái)降低免疫應(yīng)答和維持免疫系統(tǒng)平衡[45-46]。

近年來(lái)，HT與腸道微生態(tài)的關(guān)系相繼被報(bào)道，結(jié)果表明腸道微生物的變化與HT的發(fā)生關(guān)系密切[47-48]。有研究指出，HT的發(fā)病基礎(chǔ)可能為腸道內(nèi)的微生態(tài)失衡導(dǎo)致對(duì)自身抗原的耐受性喪失以及腸道內(nèi)膜的通透性增加和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[49]。Zhao等[50]發(fā)現(xiàn)，HT患者和健康人群的腸道微生物群中存在不同水平的細(xì)菌豐度，HT患者的糞便微生物中在屬的水平上Blautia、Roseburia、Ruminococcus torques group、Romboutsia、Dorea、Fusicatenibacter和Eubacteriumh allii的豐度均增加，而Fecalibacterium、Bacteroides、Prevotella和Lachnoclostridium的豐度均降低，表明微生物的組成對(duì)HT的發(fā)生及臨床施治具有重大意義。Ishaq等[51]觀察發(fā)現(xiàn)，在屬的水平上，Prevotella和Dialister豐度下降，埃希氏菌-志賀氏菌和Parasutterella豐度升高，而在種水平上，HT患者大腸埃希菌的豐度顯著增加。另有研究發(fā)現(xiàn)，從常規(guī)飼養(yǎng)的大鼠向特定無(wú)病原體大鼠轉(zhuǎn)移微生物群，可能通過(guò)與甲狀腺組織的抗原交叉反應(yīng)性，使特定無(wú)病原體大鼠自身免疫性甲狀腺炎的易感性增加，進(jìn)一步表明腸道微生物對(duì)HT發(fā)病有顯著影響[52]?；谀c道微生物對(duì)HT的影響，有學(xué)者提出，將糞便微生物群移植作為微生物群靶向療法，可能有利于HT的防治[53]。另有研究發(fā)現(xiàn)，腸道中的某些益生菌對(duì)HT的發(fā)生也有影響，例如，雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬特定菌株的某些成分與甲狀腺過(guò)氧化物酶和甲狀腺球蛋白存在共享氨基酸序列，在體外和計(jì)算機(jī)模擬研究中可以選擇性將人體抗體甲狀腺過(guò)氧化物酶和甲狀腺球蛋白抗體相結(jié)合，可能導(dǎo)致HT的發(fā)生[54]。與之相反，一項(xiàng)小鼠研究表明，免疫刺激性益生菌鼠李糖乳桿菌和乳雙歧桿菌不會(huì)誘導(dǎo)自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生，但能夠加強(qiáng)HT小鼠模型中脾細(xì)胞γ干擾素的生成[55-56]。有研究提出，通過(guò)口服益生菌可增強(qiáng)Peyer氏斑和脾臟中IL-10的產(chǎn)生，降低自身免疫性疾病的易感性，表明在益生菌治療 HT方面值得進(jìn)一步研究[55,57]。

3.3腸道微生態(tài)與甲減 甲減是由于甲狀腺激素合成及分泌減少或其生理效應(yīng)不足所致的機(jī)體代謝降低的一種疾病。按病因可分為原發(fā)性甲減、繼發(fā)性甲減和周圍性甲減三類，臨床以原發(fā)性甲減多見。Brechmann等[58]通過(guò)回顧性研究小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的患者發(fā)現(xiàn)，甲減患者與替代甲狀腺素治療的患者相比表現(xiàn)出更高的小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)，表明甲狀腺激素的代謝對(duì)于腸道中菌群的生長(zhǎng)繁殖具有潛在的影響，推測(cè)可能與甲減導(dǎo)致的腸道蠕動(dòng)減慢有關(guān)，且甲狀腺素替代治療對(duì)甲減患者引起的腸道菌群的改變不能逆轉(zhuǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染可能會(huì)引起甲減，可能與患者自身免疫功能降低、Hp感染后與甲狀腺濾泡發(fā)生交叉反應(yīng)等有關(guān)[59]。Yap等[41]對(duì)甲減癥采用14C-尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲減組Hp陽(yáng)性感染率為81%，且甲減患者Hp陽(yáng)性感染率與TSH濃度成正比，與三碘甲腺原氨酸和甲狀腺素水平成反比。吳標(biāo)良等[60]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并甲減患者Hp的感染率較單純糖尿病患者及健康者高。鄧曉峰和何存蘭[61]發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性甲減合并腦梗死患者的Hp陽(yáng)性率顯著升高。

4 小 結(jié)

腸道微生態(tài)與甲亢、甲減和HT的發(fā)生、發(fā)展密不可分，但與甲狀腺癌的發(fā)生少見報(bào)道。有研究顯示，腸道微生物可能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌和短鏈脂肪酸等誘導(dǎo)微RNA途徑導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生[62-65]，例如，肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等均可能與腸道微生物群相關(guān)[66-70]。也有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物對(duì)碘的代謝和TSH的分泌有顯著的影響，而TSH升高和碘的攝入量均是甲狀腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[71-72]，由此推測(cè)，甲狀腺癌的發(fā)生可能與腸道微生物之間存在某種聯(lián)系，其內(nèi)在機(jī)制還有待進(jìn)一步探索與研究。目前初步了解了腸道微生物對(duì)甲狀腺疾病的影響，但隨著宏基因組技術(shù)以及高通量測(cè)序技術(shù)等的發(fā)展，兩者之間的關(guān)系有望得到新的突破，并對(duì)甲狀腺疾病的預(yù)防、早期診斷和治療發(fā)揮重要作用。