維生素D與骨質(zhì)疏松和肥胖的研究進展

趙荷珺，任志鵬，江霞

(1.天津市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300192；2.天津市天津醫(yī)院骨科，天津300211)

維生素D的缺乏是骨質(zhì)疏松的重要危險因素，尤其是老年患者，85%以上的老年骨質(zhì)疏松患者伴有維生素D缺乏[1-2]。臨床上，補充維生素D可以影響骨質(zhì)礦化、骨轉(zhuǎn)換率等相關(guān)因素，進而預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥。維生素D除在骨骼組織中發(fā)揮作用外，作為一種非甾體類固醇激素，其受體在非骨骼組織(如脂肪、肌肉、胰腺等)中也廣泛分布，進而在骨骼組織以外的其他系統(tǒng)發(fā)揮多種生物學(xué)作用[3-4]。研究認(rèn)為，骨質(zhì)疏松與肥胖密切相關(guān)，肥胖患者骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生率明顯增加[5]。維生素D除能夠發(fā)揮抑制脂肪積累、增加胰島素敏感性等直接作用外，還能通過調(diào)控骨骼組織中的其他因素(骨鈣素和骨橋蛋白等)間接影響肥胖和糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，極大地增加了人們對維生素D預(yù)防和治療一些慢性疾病(如肥胖和2型糖尿病)的興趣。2017—2018年，關(guān)于維生素D與肥胖或糖尿病為主題的相關(guān)研究在高影響力期刊上發(fā)表了300多篇[6-7]?，F(xiàn)就維生素D與骨質(zhì)疏松癥和肥胖的相關(guān)研究進展予以綜述。

1 維生素D概述

1.1維生素D受體及其信號通路 維生素D是一種微量元素，可代謝為對人體生理過程中至關(guān)重要的多功能類固醇激素。研究表明，維生素D和陽光照射對健康有很多益處，可以降低包括骨質(zhì)疏松、糖尿病、心血管疾病、自身免疫性疾病以及癌癥在內(nèi)的多種慢性疾病的發(fā)生風(fēng)險[8-9]。維生素D的代謝和功能受到諸多因素的調(diào)節(jié)，越來越多的證據(jù)支持維生素D與疾病風(fēng)險和身心功能之間的生物學(xué)聯(lián)系[3]。其中包括維生素D-維生素D受體相互生理作用，還包括維生素D的生物學(xué)和代謝及其對維生素D軸和基因多態(tài)性的影響[10]，為進一步研究維生素D相關(guān)預(yù)防和治療人類疾病的新途徑提供了依據(jù)。

維生素D前體主要通過皮膚經(jīng)紫外線輻射在高溫下合成，少部分可以通過食物或維生素D補充劑補充。這些前體儲存于脂肪組織，在肝臟和腎臟被P450C25酶和P450C1羥化酶進行羥基活化。維生素D的代謝活性形式1,25-二羥維生素D3[1,25-(OH)2-vitamin D3，1,25(OH)2D3]通過維生素D結(jié)合蛋白在血液中運輸。在靶細(xì)胞中，維生素D通過其受體及其下游的信號通路發(fā)揮作用，目前涉及兩條不同的信號通路發(fā)揮作用：第一條信號在具有核維生素D受體的靶細(xì)胞中，維生素D通過激活核維生素D受體與類視黃醇X受體等其他轉(zhuǎn)錄因子連接，形成一種能夠識別維生素D反應(yīng)元件的復(fù)合物，從而發(fā)揮對特定基因的誘導(dǎo)或抑制。第二條信號通路是新近發(fā)現(xiàn)的針對具有膜維生素D受體的靶細(xì)胞的一條信號通路，維生素D激活膜維生素D受體，進而導(dǎo)致G蛋白偶聯(lián)膜結(jié)合鈣通道的快速打開，誘導(dǎo)或抑制一系列基因的表達[11]。

1.2維生素D的生物學(xué)作用 維生素D通過激活全身組織器官的維生素D受體發(fā)揮多種生物學(xué)作用(圖1)。最常見的作用是對鈣磷代謝的影響，通過增加腸道對鈣磷的吸收和腎臟對鈣磷的重吸收以及降低甲狀旁腺中的甲狀旁腺素合成，導(dǎo)致血液中鈣含量增加，促進成骨形成，降低骨吸收，從而發(fā)揮治療骨質(zhì)疏松的作用。此外，維生素D還能作用于脂肪組織，抑制脂肪積累，增加胰島素敏感性，同時作用于胰腺組織，促進胰島素的產(chǎn)生和分泌，并且促進肌肉對葡萄糖的攝取和利用，從而對預(yù)防和治療糖尿病和肥胖等疾病的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響[3]。

圖1 維生素D缺乏在骨質(zhì)疏松和肥胖及糖尿病中的生物學(xué)作用機制

1.3維生素D的缺乏 在全球范圍內(nèi)，維生素D缺乏對人類健康所帶來的影響已超過了缺鐵，成為影響各個年齡和各種族群體的首要重大公共衛(wèi)生問題。在遠(yuǎn)離赤道的國家，維生素D缺乏及其相關(guān)并發(fā)癥的患病率日益增加。然而，由于氣候條件、種族和文化習(xí)慣以及膚色較深等不同，生活在赤道1 000 km以內(nèi)的人群(斯里蘭卡、印度、遠(yuǎn)東、中東、中美洲和波斯灣等)的發(fā)病率也較高[12-14]，在上述國家和地區(qū)中仍有超過50%的人口存在維生素D缺乏[15-16]。

在維生素D的存在形式中，25-羥維生素D(25-OH-vitamin D，25OHD)被認(rèn)為是對臨床判斷體內(nèi)維生素D水平最有價值的指標(biāo)，原因在于它在血液中的含量較高，半衰期長(15～20 d)以及目前具有較多的檢測手段。雖然1,25(OH)2D3是維生素D的活性形式，但由于其在血液中含量極低，半衰期只有4～6 h，并未作為臨床檢測指標(biāo)。然而，并沒有必要對每個人的維生素D水平進行常規(guī)篩查，對有脂肪吸收不良綜合征，做過胃旁路手術(shù)或有其他相關(guān)危險因素或維生素D代謝先天或后天障礙的人群需要篩查，隨訪測量25OHD[17]。

目前，對于維生素D缺乏的具體界定值仍存在爭議[18]。醫(yī)學(xué)研究所用了一個人口模型來解釋這一問題，每天給予新生兒至1歲的小孩、1歲以上的兒童和70歲前，以及70歲以上三個人群分別補充400、600和800國際單位的維生素D就足夠使97.5%的人血液25OHD水平達到20 μg/L[19]。然而，內(nèi)分泌學(xué)會、國際骨質(zhì)疏松癥基金會和美國老年醫(yī)學(xué)協(xié)會一致將25OHD>30 μg/L定義為維生素D充足[17,20]，并且認(rèn)為25OHD血液濃度達到100 μg/L也是安全的。此外，內(nèi)分泌學(xué)會推薦的血液中維生素D最佳范圍是40～60 μg/L，這可能是在日常生活中暴露在陽光下所達到的范圍。研究認(rèn)為，人體具有產(chǎn)生維生素D的巨大能力，一個成年人50%的身體皮膚暴露在陽光下24 h后會導(dǎo)致輕度的曬傷，但這相當(dāng)于每天攝入約5 000國際單位的維生素D[17-18,20]。因此，內(nèi)分泌學(xué)會建議1歲以下嬰幼兒、1～18歲未成年人和所有成年人每天分別攝入400～1 000、600～1 000和1 500～2 000國際單位的維生素D以治療和預(yù)防維生素D缺乏癥是合理的[16]。維生素D的補充方式主要是通過獲得合理的陽光照射以及攝入富含增加維生素D的食物或補充劑來實現(xiàn)[21]。

2 骨質(zhì)疏松與肥胖的關(guān)系

2.1骨質(zhì)疏松與肥胖的概述 隨著人們生活水平的提高、生活方式及人口老齡化的改變，骨質(zhì)疏松和肥胖作為兩種常見的內(nèi)分泌疾病嚴(yán)重影響患者的健康、生活質(zhì)量、工作能力和壽命等。

骨質(zhì)疏松癥是最常見的代謝性骨病，其特征是骨密度降低，骨組織結(jié)構(gòu)缺陷以及相關(guān)骨折風(fēng)險增加，預(yù)測骨質(zhì)疏松最常見的方法是測量骨密度[22]。骨質(zhì)疏松具有高度的遺傳性，其遺傳的可能性為0.5～0.9[23]。目前全基因組關(guān)聯(lián)分析已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近200個與骨質(zhì)疏松相關(guān)的基因[24-27]。骨質(zhì)疏松在60～70歲的婦女中患病率達1/3，在80歲及以上的婦女中患病率達到2/3[28]。據(jù)估計，目前有1 000萬美國人患有骨質(zhì)疏松，其中每年發(fā)生與骨質(zhì)疏松相關(guān)的骨折人數(shù)有150萬～200萬[29]。

肥胖是一種由于能量攝入和消耗的長期不平衡而導(dǎo)致身體脂肪過度儲存的疾病[30]。肥胖會導(dǎo)致心腦血管疾病等其他慢性疾病的發(fā)生風(fēng)險增加，如2型糖尿病、高血壓、冠心病等[31-32]。據(jù)估計，到2030年全球?qū)?0%的成年人罹患肥胖癥[32]。體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)是評價肥胖的常用指標(biāo)，也具有較強的遺傳性，遺傳率為0.4～0.7[33-34]。體脂分布也是評價肥胖的一個重要指標(biāo)，具有遺傳特性，遺傳率為0.3～0.6[35-36]。2005年，中國營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查公布我國居民超重和肥胖患病率高達23.2%，其中超重患者近2.115億，肥胖患者近6 844萬[37]。

2.2骨質(zhì)疏松與肥胖相互影響及其分子機制 研究顯示，遺傳因素、環(huán)境因素在導(dǎo)致肥胖的同時也是誘發(fā)骨質(zhì)疏松的高危因素，骨質(zhì)疏松與肥胖是密切相關(guān)的疾病[38]。傳統(tǒng)研究認(rèn)為，肥胖是骨質(zhì)疏松癥的保護因素[39-41]，但近年來越來越多的研究顯示，肥胖與骨質(zhì)疏松的發(fā)生有關(guān)，脂肪組織的含量與骨密度呈負(fù)相關(guān)[39,42-43]。肥胖與骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，聶義珍等[44]研究發(fā)現(xiàn)不同類型肥胖對于骨質(zhì)疏松的影響不同，復(fù)合型肥胖、中心性肥胖對骨質(zhì)疏松有顯著影響，而全身性肥胖對骨質(zhì)疏松的影響不顯著。

脂肪細(xì)胞分泌雌激素合成酶、瘦素、脂聯(lián)素和多種促炎癥細(xì)胞因子，這些因子對骨重建具有重要作用[45-46]。肥胖可涉及骨凋亡、骨形成、骨分化、骨微循環(huán)、骨吸收等多條信號通路的改變。肥胖可改變不同類型的骨生長因子、促炎癥細(xì)胞因子、激素的受體等因子的表達，誘導(dǎo)促使成骨細(xì)胞分化、成熟、存活的各類型轉(zhuǎn)錄因子激活，同時肥胖還可激活調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞作用的信號通路。一些骨源性因素，如骨橋蛋白和骨鈣素亦對體重和葡萄糖穩(wěn)態(tài)有內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用[47-48]。此外，脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞起源于一個共同的祖細(xì)胞，即骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，其中過氧化酶體增殖物活化受體γ介導(dǎo)這一過程?；罨倪^氧化酶體增殖物活化受體γ促進間充質(zhì)干細(xì)胞優(yōu)先向脂肪細(xì)胞分化，一方面，肥胖可造成脂肪細(xì)胞分化增加、體內(nèi)脂質(zhì)堆積，向成骨細(xì)胞分化減少，從而導(dǎo)致骨形成減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生；另一方面，骨質(zhì)疏松癥患者在骨量減少的同時，其骨髓脂肪組織增加，進而導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。

2.3骨質(zhì)疏松與肥胖存在共同的遺傳背景 骨質(zhì)疏松癥和肥胖的遺傳易感性存在重疊。在中國漢族人群中，骨密度與BMI的遺傳相關(guān)性約為0.4，說明這兩個特性具有共同多效性基因[49]。目前報道的骨質(zhì)疏松和肥胖的全基因組關(guān)聯(lián)分析單核苷酸多態(tài)性基因中，骨質(zhì)疏松癥和肥胖之間共有12個基因位點一致，如DNM3、CDKAL1和MPP7[50]。通過雙變量全基因組連鎖分析同時也發(fā)現(xiàn)了若干肥胖和骨質(zhì)疏松癥共有的基因組區(qū)域，其中包括共同影響骨質(zhì)疏松和肥胖的白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α[50]。此外，雙變量全基因組連鎖分析發(fā)現(xiàn)，SOX6基因位點在骨組織和脂肪組織中均發(fā)揮多效性作用，為骨質(zhì)疏松癥和肥胖癥多效性基因的存在提供了進一步的支持[51]。然而，雖然目前關(guān)于骨質(zhì)疏松癥和肥胖癥多效性基因的相關(guān)研究已有了一定的發(fā)現(xiàn)，但還有許多其他影響這兩種疾病的共同基因有待鑒定。

既往有研究發(fā)現(xiàn)有4種基因(MARK3、TRPS1、DNM3、ZNF423)分別在骨質(zhì)疏松或肥胖中發(fā)揮重要作用[52]。Hu等[53]采用光頻域反射計檢測了7個多效位點(MARK3、DNM3、ZNF423、TRPS1、PUM1、PRDM6、XXYLT1)用于股骨頸骨密度和BMI或股骨頸骨密度和腰臀比與已有單個全基因組關(guān)聯(lián)分析統(tǒng)計數(shù)據(jù)的匯總進行比較，其中有4個(MARK3、DNM3、ZNF423和TRPS1)基因位點被認(rèn)為是單個全基因組關(guān)聯(lián)分析中骨質(zhì)疏松或肥胖的潛在候選基因，首次表明它們潛在的多效性作用。這項研究增強了人們對骨質(zhì)疏松和肥胖之間的具有共同遺傳背景的認(rèn)識，并為這兩種疾病所涉及的潛在共同基因的后續(xù)功能研究提供了一個可能的研究方向。

3 維生素D與骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究

3.1維生素D治療骨質(zhì)疏松的傳統(tǒng)理念 維生素D在骨代謝中的主要作用是增加血液中的鈣磷水平，進而促進骨質(zhì)礦化，減輕骨吸收，從而對骨質(zhì)疏松發(fā)揮預(yù)防和治療作用。此外，血鈣水平增加對于神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)肌肉連接和激素分泌的正常發(fā)揮也是必要的[54]。所有這些機制均會增加骨密度，減輕骨質(zhì)疏松，并且還能通過增加肌肉張力來降低跌倒的風(fēng)險，從而有助于減少骨質(zhì)疏松所導(dǎo)致的骨折。目前在臨床上骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療方面維生素D具有重要作用。

3.2關(guān)于維生素D對骨質(zhì)疏松的治療引發(fā)的爭議 近年來Meta分析表明，補充維生素D并不能對增加骨密度或降低骨折的發(fā)生風(fēng)險產(chǎn)生影響[55-58]。超量補充維生素D并不能防止骨質(zhì)疏松，反而會使骨密度下降得更快，每天補充10 000國際單位維生素D會使骨密度降低速度增快2倍，且不缺乏維生素D人群補充維生素D對骨質(zhì)疏松和骨折的預(yù)防和治療沒有顯著影響[59]。Avenell等[56]以血液中基礎(chǔ)25OHD水平50 μg/L作為分界線，按照基礎(chǔ)25OHD水平進行分類分析，結(jié)果顯示，當(dāng)25OHD<50 μg/L，補充維生素D具有顯著的治療效果，但在高于這一水平的骨質(zhì)疏松人群中并沒有發(fā)現(xiàn)顯著的治療效果。然而，該研究的事后檢驗表明，由于該分析中以基礎(chǔ)25OHD 50 μg/L劃分是預(yù)先確定的，但只有基礎(chǔ)25OHD<40 μg/L的試驗才是有效的，故該研究結(jié)果存在局限性和可疑性。盡管如此，目前的研究一致認(rèn)為，基礎(chǔ)25OHD水平為30 μg/L是劃分補充維生素D對骨質(zhì)疏松治療是否有效的閾值[60]。低于這一水平的患者補充維生素D會導(dǎo)致骨密度增加，但高于這一水平補充維生素D對骨密度并沒有顯著影響[61-62]。在目前的研究中，沒有證據(jù)表明受試者在缺乏維生素D時骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物發(fā)生變化，也沒有證據(jù)表明補充維生素D后骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物進一步發(fā)生改變。這些結(jié)果反映了維生素D對骨骼組織作用的多重作用。綜上所述，對于骨質(zhì)疏松的患者補充維生素D的治療建議應(yīng)用于維生素D<30 μg/L的人群。然而，此結(jié)果仍有局限性，僅是對目前現(xiàn)有研究的一個重要推論[55]。

4 維生素D與肥胖的相關(guān)研究

4.1肥胖患者存在維生素D的缺乏 肥胖者體內(nèi)內(nèi)分泌代謝水平異常的發(fā)生風(fēng)險遠(yuǎn)高于低體重者。肥胖相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂中，甲狀旁腺功能亢進癥被認(rèn)為是由于維生素D缺乏產(chǎn)生的。肥胖相關(guān)的 2型糖尿病患者更容易合并維生素D缺乏。研究顯示，肥胖與維生素D水平呈負(fù)相關(guān)[63]。維生素D是一種脂溶性維生素，脂肪組織具有貯存和釋放維生素D的功能,肥胖者的脂肪組織增多，維生素D的分布容積增大，增加的脂肪組織對維生素D的潴留作用加強，使得釋放入循環(huán)中的維生素D減少，導(dǎo)致血清中維生素D水平降低。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)校正了這些因素后，血清25OHD水平與體脂百分比、BMI及腰圍等呈負(fù)相關(guān)[64]。低25OHD水平可能是肥胖的結(jié)果，而不是肥胖的原因。一項大型遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高BMI和易于肥胖的基因會降低血清25OHD水平，而低25OHD和與之相關(guān)的基因?qū)Ψ逝謳缀鯖]有影響[65]。

4.2肥胖患者補充維生素D尚無定論 目前，對于肥胖患者是否需要進行維生素D的補充尚未明確定論。Walsh等[5]分析認(rèn)為，維生素D的補充對體重或脂肪量并沒有影響。但Arunabh等[66]研究顯示，低維生素D水平與肥胖之間存在相關(guān)性，并肯定了在肥胖患者中補充維生素D的治療作用。目前低維生素D水平與肥胖之間的雙向關(guān)聯(lián)的性質(zhì)以及這種關(guān)聯(lián)的確切機制仍不明確，并且補充維生素D對肥胖的治療作用仍需要進一步評估。此外，由于存在一些混雜因素的干擾，如有限的體育活動或維生素D3攝入量過低等因素，目前還不明確肥胖是導(dǎo)致維生素D缺乏的直接原因還是維生素D的缺乏與肥胖的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[67]。

5 小 結(jié)

維生素D在人體內(nèi)發(fā)揮多種生物學(xué)作用，隨著維生素D受體在人體大多數(shù)細(xì)胞中的發(fā)現(xiàn)，人們對維生素D的功能有了進一步的認(rèn)識。維生素D對骨組織代謝具有明確的影響，對骨質(zhì)疏松有一定的治療作用，但目前最新研究已開始質(zhì)疑該結(jié)論。此外，維生素D與肥胖密切相關(guān)。肥胖與維生素D水平呈負(fù)相關(guān)，維生素D通過作用于脂肪、肌肉以及胰腺組織，促進胰島素的產(chǎn)生和分泌，從而影響肥胖的發(fā)生、發(fā)展。但目前還沒有足夠的證據(jù)支持補充維生素D對肥胖或糖尿病發(fā)揮預(yù)防和治療作用，仍需要大型雙盲隨機對照研究進一步明確。