加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合抗結核固定劑量復合制劑方案治療初治菌陽肺結核療效觀察※

薛建華 吳香香 董沛晶 買合布色皮達 馬 康 史亞輝 布買熱姆 陳建杰 成 揚

(新疆維吾爾自治區(qū)莎車縣人民醫(yī)院感染病科，新疆 莎車 844700；上海市浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院傳染科，上海 201299)

結核病是一種古老的疾病，在2018年世界衛(wèi)生組織全球結核病報告中顯示，2017年全球新發(fā)生的結核病約有1 000萬例之多，而在我國新發(fā)的結核病患者約89萬例[1]，因此防治結核病的任務依然十分艱巨與嚴峻。肺結核又稱肺癆，主要是由呼吸道傳染的一種慢性傳染病，其致病原因為結核分枝桿菌的感染。結核分枝桿菌可侵害到人體很多器官與組織，但目前最為常見的病變部位仍為肺。肺結核的傳染途徑是呼吸道，人與人之間相互傳染的最常見方式是經(jīng)帶有結核桿菌的痰液或者飛沫傳染。一般情況下，健康人群感染結核桿菌后，絕非必定發(fā)病，一般只有在人體免疫功能下降的情況下發(fā)病[2-4]。肺結核常見臨床表現(xiàn)為午后潮熱，反復咳嗽，咯痰，痰中可帶血，可并發(fā)咯血，伴有呼吸困難、胸痛、消瘦、失眠，婦女常伴有月經(jīng)失調等各種相關癥狀，最常見癥狀為發(fā)熱，通常表現(xiàn)為午后潮熱及低熱[5-6]。2018-08—2019-01，我們采用加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合2HRZE/4HR的標準化抗結核固定劑量復合制劑(FDC)方案治療初治菌陽肺結核40例，并與2HRZE/4HR的標準化FDC方案治療40例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為新疆維吾爾自治區(qū)莎車縣人民醫(yī)院感染病科住院初治菌陽肺結核患者，按照隨機數(shù)字法分為2組。治療組40例，男26例，女14例；年齡30～70歲，平均(46.12±8.85)歲；病程60 d～3年，平均(98.42±57.59)d。對照組40例，男23例，女17例；年齡28～69歲，平均(43.61±7.42)歲；病程45 d～3年，平均(103.04±71.16)d。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《臨床診療指南：結核病分冊》[7]確診為肺結核，并同時符合痰涂片結核分枝桿菌陽性。

1.2.2 納入標準 初治的活動性肺結核患者；既往未罹患慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺心病等嚴重的呼吸系統(tǒng)疾病者；患者對研究方案知情同意，并自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 嚴重過敏體質者；存在其他系統(tǒng)嚴重慢性疾病及精神疾病者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予2HRZE/4HR標準化FDC方案，并且在治療過程中給予相應的對癥支持治療。用藥有異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)，化療藥物予FDC標準化組合藥，沈陽紅旗制藥有限公司,國藥準字H20051903，其中強化期使用HRZE復合藥物(含H 75 mg、R 150 mg、Z 400 mg、E 275 mg)，體質量38～54 kg予H 225 mg、R 450 mg、Z 1 200 mg、E 825 mg，日1次口服，體質量55～70 kg予H 300 mg、R 600 mg、Z 1 600 mg、E 1 100 mg，日1次口服，體質量>70 kg予H 370 mg、R 750 mg、Z 2 000 mg、E 1 375 mg，日1次口服；鞏固期予HR復合藥物，體質量<50 kg予H 300 mg、R 450 mg，日1次口服，體質量≥50 kg予H 300 mg、R 600 mg，日1次口服。同時可予相應的西醫(yī)對癥處理，治療期間密切檢測患者各方面的生命體征，在連續(xù)治療2個月后觀察其療效。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予加味葶藶大棗瀉肺湯。藥物組成：葶藶子15 g，百部6 g，炒黃芩12 g，魚腥草12 g，蒲公英12 g，白術9 g，白前9 g，大棗9 g，炙甘草6 g。日1劑，水煎2次共取汁200 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療8周后統(tǒng)計臨床療效。

1.4 觀察指標 2組均治療8周后統(tǒng)計影像學病灶吸收情況，并觀察2組治療4、8周痰檢轉陰率、中醫(yī)證候療效指數(shù)情況。治療后進行痰檢:在治療強化期，每4周進行1次痰檢，比較痰檢轉陰率情況。影像學病灶吸收情況：治療后進行肺部X線攝片檢查，觀察影像學上提示的結核病灶吸收情況或者有空洞性肺結核的患者空洞閉合情況。具體療效評定，①結核病灶。明顯好轉：結核病灶影像學提示吸收≥1/2；好轉：結核病灶的吸收情況﹤1/2；未見好轉：肺部結核病灶吸收未出現(xiàn)顯著好轉；惡化：肺部結核病灶影像學提示播散或較前增大。②空洞的大小。明顯好轉：結核空洞發(fā)生閉合或者阻塞閉合；好轉：結核空洞縮小程度≥原結核空洞之直徑的1/2；未見好轉：結核空洞的縮小或增大﹤原結核空洞之直徑的1/2；惡化：結核空洞增大>原結核空洞直徑1/2[8]。中醫(yī)證候療效指數(shù)：2組治療4、8周時進行中醫(yī)臨床證候積分評價，具體癥狀為疲倦乏力、午后潮熱、胃納不佳、咳嗽咯痰、體質量下降消瘦、咯血、胸悶胸痛，根據(jù)每個癥狀無、輕度、中度、重度分別記為0、1、2、3分，所有癥狀評分求和，計算出總分值，最后計算療效指數(shù)，中醫(yī)證候療效指數(shù)=(治療前證候總分值-治療后證候總分值)/治療前證候總分值×100%[9]。

不良反應的評價：嚴格觀察入組病例是否出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉便溏，肝功能提示轉氨酶是否較前升高，是否有血常規(guī)提示白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白降低等不良事件的發(fā)生。

2 結 果

2.1 2組治療4、8周痰檢轉陰情況比較 治療組40例，治療4周痰檢轉陰率62.5%(25/40),治療8周痰檢轉陰率82.5%(33/40)；對照組40例，治療4周痰檢轉陰率40.0%(16/40),治療8周痰檢轉陰率80.0%(32/40)。治療4周治療組痰檢轉陰率優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療8周2組痰檢轉陰率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 2組治療后影像學病灶吸收情況比較 見表1。

表1 2組治療后影像學病灶吸收情況比較 例

表1數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗，2組影像學病灶吸收情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 2組治療4、8周后中醫(yī)證候療效指數(shù)比較 治療組治療4周后中醫(yī)證候療效指數(shù)(65.43±20.21)%，治療8周后中醫(yī)證候療效指數(shù)(79.28±18.96)%；對照組治療4周后中醫(yī)證候療效指數(shù)(53.79±21.46)%，治療8周后中醫(yī)證候療效指數(shù)(64.74±20.42)%。治療組治療4、8周后中醫(yī)證候療效指數(shù)均高于對照組同期(P<0.05)。

2.4 2組不良反應情況 本臨床研究過程中，2組均未出現(xiàn)嚴重的腹部疼痛、便溏腹瀉、惡心、嘔吐，以及肝功能、血常規(guī)等異常不良反應。

3 討 論

肺結核是當前發(fā)病率有所升高的一種傳染病，是備受公共衛(wèi)生關注的疾病，也是現(xiàn)在嚴重威脅人類健康的一種慢性呼吸系統(tǒng)傳染性疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)報告中提示，當前結核病的危害程度、范圍較以往有了一定程度的加劇和擴大，其致死率仍處于全球范圍的前10位，因罹患結核病而導致死亡的人數(shù)目前已經(jīng)超過了艾滋病[10]。我國傳染病流行病學調查表明，我國重新回到了結核病高發(fā)國家的行列，我國的肺結核病患人數(shù)在不斷上升，是目前全球結核病疫情最為嚴重的國家之一[11-12]。因此，如何有效地抑制與控制結核病是目前傳染病防控人員面臨的最重要的問題[13]。

肺結核屬中醫(yī)學“肺癆”范疇，外因為疥蟲侵入，內(nèi)因為血氣虛弱，正氣不足，內(nèi)外二者互相作用而發(fā)病[14]。陳言在《三因極一病證方論·癆瘵諸證》中提到“諸證雖曰不同，其根多有蟲”，許叔微在《普濟本事方·諸蟲飛尸鬼疰》中提出“肺蟲居肺葉之內(nèi)，蝕人肺系，故成瘵疾”，明確地說明了“癆蟲”是肺結核的根本病因。而在《中藏經(jīng)·傳尸》所記載的“傳尸者，非一門相染而成也，人之血氣衰弱，臟腑虛羸，中于鬼氣，因感其邪，遂成疾”，則闡述了肺結核發(fā)病與患者的抵抗力密切相關。因此，當先天稟賦不足，或者后天嗜欲無節(jié)、酒色過度、憂思勞倦、久病體衰等導致正氣虧耗，氣血虛弱，臟腑不和，“癆蟲”邪乘虛而入，而致發(fā)病。因此，治以扶正祛邪為主。

在西醫(yī)治療肺結核方面，以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇為主要藥物的化學療法是目前療效明確的治療初治肺結核的方法，目前也處于不可取代的地位。異煙肼是異煙酸的酰肼化物，具有強抗菌作用，可阻止結核桿菌復制；利福平是利福霉素的半合成衍生物，復合大環(huán)類抗生素，可阻止多種微生物病原體的核糖核酸合成，對結核桿菌在細胞水平及細胞外部位均有殺菌及較強的滅菌作用；吡嗪酰胺是一種尼克酰胺合成物，對結核分枝桿菌僅有較弱的殺菌作用，但有較強滅菌作用(尤其是在巨噬細胞內(nèi)的酸性環(huán)境以及急性炎癥環(huán)境下)，服藥最初2個月內(nèi)，吡嗪酰胺對持續(xù)存在的急性炎癥非常有效，應用該藥物可縮短治療周期，減少復發(fā)風險；乙胺丁醇是1,2-乙二胺的合成同源物，對結核分枝桿菌、牛分枝桿菌以及某些非特異性分枝桿菌均有拮抗作用，通常與其他抗結核藥物聯(lián)用，以阻止或延緩耐藥菌株的產(chǎn)生[15]。

但是在應用化學療法的相關藥物中，有很多藥物具有較多和較嚴重的不良反應及毒副作用，如有些藥物會導致患者聽力受損、周圍神經(jīng)損害、肝腎功能異常、血液系統(tǒng)受損、免疫抑制等，而如何控制上述不良反應及毒副作用是一項需要重視的課題，有研究認為，全面提高患者免疫功能是化學療法治療結核病過程中能取得成功的較關鍵的突破點[16-17]。最近一系列中西醫(yī)結合臨床研究表明，標準化抗結核方案2HRZE/4HR聯(lián)合中醫(yī)辨證論治肺結核能取得良好的效果，中醫(yī)方劑能夠緩解抗結核西藥對肝腎系統(tǒng)的損傷以及對骨髓的抑制等，治療肺結核有療效高、不良反應少的優(yōu)勢，能有效提高患者的免疫功能，改善癥狀[18-22]。

本研究的目的旨在觀察FDC方案2HRZE/4HR聯(lián)合加味葶藶大棗瀉肺湯治療初治菌陽肺結核的臨床療效，為肺結核患者提供一種能夠增強療效的中西醫(yī)結合治療方案。加味葶藶大棗瀉肺湯方中葶藶子下氣行水，瀉肺平喘祛痰，百部潤肺下氣止咳，為君藥；炒黃芩燥濕清熱，解毒瀉火，魚腥草、蒲公英清熱解毒，為臣藥；白術護胃，益氣健脾，白前降氣，止咳化痰，為佐藥；甘草調和藥性，大棗止咳，潤心肺，補五臟，治虛損，為使藥。現(xiàn)代藥理學研究表明，葶藶子中的芐基芥子油具有廣譜抗菌作用,對酵母菌等20種真菌及數(shù)十種其他菌株菌有抗菌作用[23]；百部具有抗菌、化痰止咳以及松弛支氣管平滑肌的作用[24]；黃芩苷通過調控巨噬細胞核轉錄因子κB和Toll樣受體4(TLR4)的表達，達到抗結核作用[25]；魚腥草揮發(fā)油可以抑制脂多糖處理的小鼠巨噬細胞釋放前列腺素E2(PGE2)，并減少環(huán)氧化酶-2(COX-2)的mRNA轉錄和COX-2蛋白表達，但不影響COX-1蛋白的表達，從而調節(jié)COX-2酶發(fā)揮抗炎作用[26]。

本研究結果顯示，治療4周治療組痰檢轉陰率優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合FDC方案能有效提高患者的痰檢轉陰率。2組影像學病灶吸收情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但治療組明顯好轉及好轉均略高于對照組，考慮本研究的時間節(jié)點為治療8周，需要進一步通過長時間觀察來驗證最終的療效。治療4、8周治療組中醫(yī)證候療效指數(shù)均高于對照組同期(P<0.05)，說明加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合FDC方案治療初治菌陽肺結核能夠有效改善患者的臨床癥狀。

綜上所述，加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合FDC方案治療初治菌陽肺結核患者，能夠提高痰檢轉陰率及有效改善患者的中醫(yī)證候，具有一定的臨床推廣意義，值得后期開展更深入的大樣本量及更長時間的觀察。