56例同時(shí)性多原發(fā)食管鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移因素分析*

同時(shí)性多原發(fā)食管鱗癌（synchronous multiple primary esophageal squamous cell carcinoma，SMESC）是指食管內(nèi)同時(shí)發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上鱗狀細(xì)胞病變的原發(fā)性腫瘤，其發(fā)生率在食管鱗癌中比例可高達(dá)30%[1]，但預(yù)后情況仍存在較大爭議。目前主要的治療手段仍為外科手術(shù)治療，因此，了解其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律，對于提高SMESC的外科治療療效具有重要意義。本文對56例SMESC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行臨床病理分析，進(jìn)而探討SMESC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)及影響因素。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2011年1月至2018年12月于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院就診、通過術(shù)前檢查或手術(shù)切除及病理切片檢查確定的56例SMESC 的臨床病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)并由病理確診為SMESC；2）均行食管切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)；3）術(shù)后病理證實(shí)為SMESC。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）食管-胃交界部腫瘤；2）已行新輔助治療的患者；3）左胸入路術(shù)式；4）病理證實(shí)為非鱗癌。多原發(fā)癌按照如下診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：每個(gè)癌灶必須獨(dú)立存在；各自均具有獨(dú)特的病理學(xué)形態(tài)；癌灶之間須間隔一定距離的正常組織，可明確除外轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

1.2 方法

1.2.1 診斷方法 術(shù)前所有患者均進(jìn)行常規(guī)胸上腹部平掃及增強(qiáng)CT、消化道鋇餐造影、胃鏡或超聲內(nèi)鏡等檢查，術(shù)后所有標(biāo)本均行病理檢查，必要時(shí)采用免疫組織化學(xué)法進(jìn)行鑒別；在明確排除轉(zhuǎn)移癌等可能后，確認(rèn)為多原發(fā)食管鱗癌，將浸潤深度較大者定義為原發(fā)癌灶，將浸潤深度較小者定義為多發(fā)癌灶。

1.2.2 手術(shù)方法 根據(jù)術(shù)前檢查及術(shù)中情況，結(jié)合術(shù)者經(jīng)驗(yàn)選取手術(shù)方式，包括Ivor-Lewis手術(shù)和McKeown 手術(shù)。Ivor-Lewis 手術(shù)簡要步驟：全身麻醉后，仰臥位，進(jìn)行胃的游離-管狀胃的制作-腹部區(qū)域淋巴結(jié)的清掃。腹部區(qū)域常規(guī)清掃16、17、18 及19組淋巴結(jié)。轉(zhuǎn)左側(cè)90°臥位，進(jìn)行食管的游離-縱隔區(qū)域淋巴結(jié)的清掃-食管胃右胸內(nèi)吻合。胸部區(qū)域常規(guī)清掃7、8M、8Lo及9R組淋巴結(jié)，選擇清掃術(shù)前評估可疑轉(zhuǎn)移2L/R、8U、4L/R組淋巴結(jié)。McKeown手術(shù)簡要步驟：全身麻醉后，左側(cè)90°臥位，進(jìn)行食管的游離-縱隔區(qū)域淋巴結(jié)的清掃，胸部區(qū)域常規(guī)清掃2L/R、8U、4L/R、7、8M、8Lo及9R組淋巴結(jié)。轉(zhuǎn)仰臥位進(jìn)行胃的游離，行左頸部斜切口進(jìn)行頸部食管的離斷，腹部完成管胃制作-腹部區(qū)域淋巴結(jié)的清掃，清掃范圍同上述術(shù)式。頸部完成管胃上提-食管胃頸部吻合。行頸部淋巴結(jié)清掃者，可做頸部弧形切口，清掃1L/R組淋巴結(jié)。根據(jù)第8版美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）食管癌分期系統(tǒng)方法進(jìn)行淋巴結(jié)分組命名；結(jié)合JES 標(biāo)準(zhǔn)，本研究中將2L/R 區(qū)域淋巴結(jié)仍命名為左右喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)。

1.2.3 淋巴結(jié)病理學(xué)檢查 常規(guī)取淋巴結(jié)最大剖面行H&E 染色，視情況行連續(xù)切片及免疫組織化學(xué)檢測，最后由本院病理科醫(yī)師閱片。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或百分比表示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率=淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性例數(shù)/該部位淋巴結(jié)清掃總病例數(shù)）與臨床病理特征之間的單因素分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，多因素分析采用二元Logistics 回歸分析法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用受試者工作特征曲線（ROC）確定癌灶最大徑和淋巴結(jié)清掃數(shù)目評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳節(jié)點(diǎn)值，即約登指數(shù)最大時(shí)所對應(yīng)的值。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

56例患者男性49例，女性7例；年齡44～75歲，中位年齡61歲；經(jīng)術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)為多灶癌者共37例，經(jīng)術(shù)后病理確認(rèn)為雙灶癌患者共50例，其余6例為三灶癌患者；共發(fā)現(xiàn)112個(gè)癌灶，7個(gè)（6.3%）位于食管上段，70個(gè)（62.5%）位于食管中段，35個(gè)（31.2%）位于食管下段。根據(jù)原發(fā)癌灶-多發(fā)癌灶位置關(guān)系總結(jié)為8組（大寫英文字母代表原發(fā)癌灶，小寫英文字母代表多發(fā)癌灶），分別是胸上段-中段（U-m）、胸上段-下段（U-l）、胸中段-上段（M-u）、胸中段-中段（M-m）、胸中段-下段（M-l）、胸下段-上段（L-u）、胸下段-中段（L-m）和胸下段-下段（L-l）組。

2.2 ROC曲線評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最佳節(jié)點(diǎn)值

依據(jù)ROC 曲線（圖1）確定的原發(fā)癌灶最大徑評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳節(jié)點(diǎn)值為3.75 cm（分為＜3.75 cm組與≥3.75 cm組）。多發(fā)癌灶總長度評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳節(jié)點(diǎn)值為4.75 cm（分為＜4.75 cm組與≥4.75 cm組）。淋巴結(jié)清掃數(shù)目評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳節(jié)點(diǎn)值為23.5枚（分為＜24枚組與≥24枚組）。

2.3 SMESC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律

56例患者共清掃淋巴結(jié)1 280枚，平均清掃22.86枚/例；共34例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為60.7%。頸部、上、下縱隔和腹部的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為16.7%、34.7%、32.7%和38.2%（圖2）。各腫瘤部位的不同區(qū)域及各部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況見表1～3，趨勢見圖3。其中，U-l組及L-u組各1例，均未發(fā)生轉(zhuǎn)移，作圖統(tǒng)計(jì)未予列出。U-m組2例，喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率50%（表1）；M-u組4例，上、下縱隔及腹部轉(zhuǎn)移率為33.3%、75%和50%，主要發(fā)生在喉返神經(jīng)旁（表2）、隆突下、胃左動脈旁；M-m組17例，上、下縱膈及腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均為35.3%，喉返神經(jīng)旁、中段食管旁及賁門旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均高（表2）；M-l組15例，上、下縱膈及腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為33.3%、20.0%和40.0%，主要轉(zhuǎn)移部部位集中在賁門周圍（表2）；L-m組12例上、下縱隔和腹部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為45.5%，41.7%和54.5%，喉返神經(jīng)旁、下段食管旁及胃左動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均高（表3）；L-l 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要發(fā)生在下縱隔及腹部，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為33.3%和25.0%，上縱隔區(qū)域淋巴結(jié)均無轉(zhuǎn)移表3。

圖1 ROC曲線確定最佳cut-off值

圖2 56例SMESC患者主要區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分布

2.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素分析

單因素分析（表4）結(jié)果顯示，SMESC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與癌灶長度及原發(fā)癌灶、多發(fā)癌灶浸潤深度有關(guān)（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果表明，原發(fā)癌灶浸潤深度是SMESC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素，清掃淋巴結(jié)數(shù)目≥24枚對發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有意義（表5）。

表1 原發(fā)癌灶為上段者各主要區(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況*

表3 原發(fā)癌灶為下段者各主要區(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況*

表3 原發(fā)癌灶為下段者各主要區(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況*（續(xù)表3）

圖3 各癌灶部位-主要區(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（%）

表4 56例SMESC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析

表5 56例SMESC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素回歸分析

表5 56例SMESC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素回歸分析（續(xù)表5）

3 討論

近年來關(guān)于SMESC臨床病理特征及預(yù)后分析的報(bào)道日漸增多，但對SMESC 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征卻極少研究。本研究中56例SMESC 共發(fā)現(xiàn)112個(gè)癌灶，在食管上、中、下段的比例分別為6.3%、62.5%和31.2%，說明SMESC 癌灶好發(fā)于食管中段及下段，與Kuwano 等[3]的報(bào)道一致。其中34例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為60.7%。在一組納入1 361例胸段單發(fā)食管鱗癌患者的研究中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為52.5%，與本研究相比，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯更低[4]。

佘志廉等[5]通過對19例多原發(fā)食管癌進(jìn)行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律分析，得出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)目多、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分布廣泛等結(jié)論，且主癌灶位于胸下段的患者術(shù)后病理檢查無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此結(jié)論與本研究結(jié)果相似。對不同部位的原發(fā)癌灶-多發(fā)癌灶的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性區(qū)域，本研究進(jìn)一步分析并總結(jié)規(guī)律如下：1）U-m、L-l組淋巴結(jié)有較大的就近轉(zhuǎn)移趨勢；2）M-l組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)出向上向下跳躍性轉(zhuǎn)移趨勢。分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，T1期患者共12例，7例（58.3%）位于M-l組，結(jié)合腫瘤好發(fā)部位，符合早期癌容易發(fā)生跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)[6]（結(jié)果未列出）；3）M-u、M-m及L-m組上、下縱隔及腹部均有較高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。以上結(jié)果表明，SMESC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移廣泛分布在縱隔及腹腔，雖然不同部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但呈現(xiàn)出明顯的轉(zhuǎn)移傾向性，即符合食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移廣泛性、沿縱軸雙向性、就近轉(zhuǎn)移及早期跳躍性等特點(diǎn)[7-10]。

本研究對SMESC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理特征進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，除原發(fā)癌灶浸潤深度及長度外，多發(fā)癌灶浸潤深度、多發(fā)癌灶總長度以及淋巴結(jié)清掃數(shù)目也是SMESC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。原發(fā)癌灶浸潤深度影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即隨著原發(fā)癌灶的浸潤深度的增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨之升高，與國內(nèi)外部分研究一致[11-12]。食管癌的發(fā)生是一個(gè)從食管鱗狀上皮輕度不典型增生-中度不典型增生-重度不典型增生-原位癌-浸潤癌的演變過程。有研究對重度不典型增生進(jìn)行分析，結(jié)果提示，重度不典型增生已具備惡性的生物學(xué)行為[13-14]。所以，本研究將多發(fā)癌灶中重度不典型增生與原位癌歸為一組，二者是否是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。結(jié)果表明，相比浸潤癌，當(dāng)多發(fā)癌灶為重度不典型增生與原位癌時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在1983年，TNM 分期（第3版）以食道腫瘤長度定義T分期（長度≤5 cm為T1，＞5 cm為T2）。1987年，學(xué)者將T分期標(biāo)準(zhǔn)改為食管壁浸潤深度（第4版），并持續(xù)至今[15-16]。腫瘤長度作為腫瘤一個(gè)重要特點(diǎn)，是食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的獨(dú)立影響因素[17-18]。本研究由于病例數(shù)不足，癌灶長度并非影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素。但在單因素分析中，癌灶長度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，且應(yīng)用多癌灶的長度總和（P＜0.01）來評估對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的影響，較之僅以原發(fā)癌灶長度評估（P＜0.05）更具有臨床意義。

對于食管癌術(shù)中淋巴結(jié)清掃的最佳數(shù)目節(jié)點(diǎn)，NCCN指南提倡應(yīng)清掃至少15枚淋巴結(jié)，以達(dá)到較好的治療效果。本研究就淋巴結(jié)清掃數(shù)目與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分析，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃數(shù)目≥24枚時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加。多項(xiàng)研究結(jié)果表明[19-20]，隨著淋巴結(jié)清掃數(shù)目增多，淋巴結(jié)陽性率亦隨之增加，并且對于微小轉(zhuǎn)移灶清掃效率亦增加，最終得以降低腫瘤復(fù)發(fā)率。

綜上所述，SMESC多發(fā)生于食管兩個(gè)不同部位，累及食管較長，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分布廣泛。其癌灶長度和浸潤深度，以及清掃淋巴結(jié)數(shù)目，均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率有關(guān)。因此，對于原發(fā)癌灶浸潤深度較大，多發(fā)癌灶已侵犯基底膜，或者癌灶總長較長的患者，應(yīng)強(qiáng)調(diào)三切口術(shù)式及系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，并盡可能增加陰性切緣的長度，從而達(dá)到降低腫瘤復(fù)發(fā)，最終提高生存率的治療目的。