PEG6000對姜黃素PLGA微丸型植入劑體外釋放行為的影響

鄧雪晴，劉楊佳，秦建秀，白瑞雪，葉田田*，王淑君*

PEG6000對姜黃素PLGA微丸型植入劑體外釋放行為的影響

鄧雪晴1，劉楊佳2，秦建秀1，白瑞雪2，葉田田2*，王淑君2*

（1. 沈陽藥科大學 中藥學院，遼寧 沈陽 110016；2. 沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110016）

制備姜黃素-聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactide-co-glycolide)，PLGA]微丸型植入劑，探討聚乙二醇6000[polyethylene glycol (molecular weight 6000)，PEG 6000]對PLGA微丸型植入劑體外釋放行為的影響。采用溶劑蒸發(fā)與擠出滾圓結(jié)合方法制備姜黃素PLGA微丸型植入劑，通過體外釋放度、傅里葉紅外光譜、差示掃描量熱法和掃描電子顯微鏡等探究PEG對姜黃素微丸型植入劑釋放的影響。制備得直徑為1 mm、載藥量達30%的PLGA微丸型植入劑。體外釋放結(jié)果顯示不含有PEG的PLGA微丸型植入劑呈雙相釋放，存在較長的遲滯期；加入質(zhì)量分數(shù)5%PEG能夠改善遲滯期，而加入質(zhì)量分數(shù)10%PEG能夠徹底消除遲滯期。物化表征結(jié)果顯示姜黃素由結(jié)晶型轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型狀態(tài)而藥物與載體沒有發(fā)生化學反應，PEG能在微丸型植入劑釋放和制備過程中形成孔道。姜黃素微丸型植入劑能夠成功制備，載藥量高且性質(zhì)穩(wěn)定，通過加入PEG能夠消除微丸型植入劑的釋放遲滯期，改變藥物的釋放速率與機制。

藥劑學；微丸型植入劑；姜黃素；聚乳酸-羥基乙酸共聚物；聚乙二醇6000；體外釋放

姜黃素（curcumin，CUR）是從姜黃屬（L.）植物根莖中提取出來的一類天然多酚類化合物，具有抗炎、抗氧化、降血糖、抗腫瘤等廣泛的藥理活性[1]；但由于姜黃素在水中溶解性差，在腸道中容易轉(zhuǎn)化為葡糖苷醛酸和磺酸等復合物，代謝快、半衰期短[2]，導致其給藥劑量大與給藥次數(shù)頻繁，極大的限制了其臨床應用。已有許多新型的藥物遞送系統(tǒng)，如納米顆粒、膠束、微粒、脂質(zhì)體、納米乳劑和磷脂復合物等均研究用來提高姜黃素的口服生物利用度[3]。但用于局部長效緩釋遞送姜黃素的研究較少，且姜黃素治療的絕大多數(shù)疾病需要長期服藥，因此將姜黃素開發(fā)為植入長效緩釋制劑尤為必要。聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）因其具有寬范圍的溶蝕時間，可生物降解特性和良好的可塑性成為緩釋制劑給藥領域最理想的材料[4]。在植入劑應用中，理想的釋藥速率是藥物發(fā)揮療效的關鍵，對于水難溶性藥物而言，藥物的釋放主要由PLGA溶蝕控制通常表現(xiàn)出雙相或三相的不均一釋放[5]。遲滯期和快速釋放期以及釋藥不完全均不利于制劑的安全性與有效性。為實現(xiàn)良好的釋藥性能，PLGA可根據(jù)制備方法的不同加工成片狀、球型、棒狀和薄膜等多種不同植入形狀，或加入親水性釋放調(diào)節(jié)物質(zhì)用以改變釋藥速率與釋藥機制。作者采用溶劑蒸發(fā)與擠出滾圓結(jié)合法制備PLGA微丸型植入劑，該方法制備簡單，載藥量高，通過親水性PEG6000(PEG)對微丸型植入劑的釋放進行調(diào)節(jié)，以期獲得均一的植入釋藥體系，并采用傅里葉紅外光譜、差示掃描量熱法和掃描電子顯微鏡等探討PEG對PLGA微丸型植入劑的釋藥機制的影響。以期實現(xiàn)姜黃素在植入部位持續(xù)釋放藥物，減少給藥次數(shù)提高臨床患者的依從性。

Fig. 1 Chemical structure of curcumin

1 儀器與材料

UV-5500PC紫外-可見分光光度儀（上海元析儀器有限公司），SCQ2201超聲波清洗器（上海聲彥超聲波儀器有限公司），DF-101S集熱式恒溫磁力攪拌器（鞏義英峪予華儀器廠），TG328A分析天平（海精密科學儀器有限公司），PT-104/35S分析天平（福州華志科學儀器有限公司），BXGXC滾圓機（杭州錢江干燥設備有限公司），pH計（上海儀電科學儀器股份有限公司），IN 12864DSC1（瑞士Mettler Toledo公司），S-3400N掃描電子顯微鏡（日本 Hitachi 公司），EQUINOX55傅里葉變換紅外光譜儀（瑞士Bruker儀器公司）。

姜黃素原料藥（含量質(zhì)量分數(shù)≥98%，陜西錦泰生物科技有限公司），PLGA（乳酸與羥基乙酸的質(zhì)量比75:25，北京湯普森生物科技有限公司，批號20180723），PEG6000（天津恒興化學試劑制造有限公司），磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、氯化鈉、氫氧化鈉（天津博迪化工有限公司），吐溫80（南京威爾化工有限公司），二氯甲烷（分析純，天津康科德公司），乙睛、甲醇、無水乙醇（色譜純，山東禹王和天下新材料有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 微丸型植入劑的制備

采用溶劑蒸發(fā)[6]與擠出滾圓[7]結(jié)合法制備姜黃素PLGA微丸型植入劑。按表1處方百分比分別稱取姜黃素、PLGA與PEG置50 mL圓底燒瓶中，加30 mL二氯甲烷使姜黃素、PLGA與PEG溶解，超聲使混合均勻，置70 ℃溫度水浴條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)10~15 min使成黏稠半固體，將固體混合物通過0.85 mm直徑的篩網(wǎng)擠出成顆粒，允許二氯甲烷在自然條件下?lián)]發(fā)，手動取出擠出成粒的顆粒投入到滾圓盤直徑為30 cm滾圓機內(nèi)，滾圓頻率為18 Hz，滾圓時間為10 min，滾圓的同時鍋底鼓入熱風進一步除去殘留溶劑，植入小顆粒在離心力的作用下，碰撞逐漸磨平棱角，使其外觀圓整，表面無明顯裂痕，篩分得PLGA微丸直徑為1 mm左右即可。

Table 1 Formulation composition and the measured drug loading efficiencies of implants(n=10)

a—Calculated by the feed ratios；b—Determined by UV

2.2 植入劑中姜黃素的分析方法

2.2.1 檢測波長的確定

取姜黃素原料藥適量，用甲醇溶解并稀釋，配制成質(zhì)量濃度為50 mg·L-1的溶液，選取甲醇溶液作為空白對照，進行紫外全波長掃描，波長范圍為200~500 nm，結(jié)果顯示姜黃素在425 nm處有最大吸收波長，故選擇425 nm作為含量測定檢測波長。

2.2.2 標準曲線的制備

精密稱取姜黃素標準品10.00 mg置于10 mL棕色量瓶中，加甲醇溶解并定容為質(zhì)量濃度1.00 g·L-1姜黃素的儲備液，室溫避光保存。精密量取該儲備液配制成質(zhì)量濃度為1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 mg·L-1的姜黃素系列溶液。采用甲醇作為空白對照，在425 nm紫外檢測波長條件下測定其吸光度（），以吸光度（）對質(zhì)量濃度（）進行線性回歸，得回歸方程為=0.160 8-4.5×10-3（=0.999 9）。結(jié)果表明姜黃素質(zhì)量濃度在1.0~6.0 mg·L-1內(nèi)與吸光度線性關系良好。

2.2.3 精密度試驗

取1.0、3.0和6.0 mg·L-1低、中、高三種質(zhì)量濃度的標準溶液，在425 nm波長條件下測定吸光度。每個質(zhì)量濃度平行測定5次，連續(xù)測定3 d，分別計算日內(nèi)和日間精密度。紫外法測定姜黃素低、中、高三種質(zhì)量濃度溶液日內(nèi)精密度RSD分別為1.94%、1.04%和0.42%，日間精密度的RSD分別為1.40%、1.91%和1.00%，其結(jié)果均小于2%，證明精密度符合標準要求。

2.2.4 回收率實驗

取1.0、3.0和6.0 mg·L-1低、中、高三種質(zhì)量濃度的標準溶液，在425 nm波長條件下測定吸光度，計算姜黃素質(zhì)量濃度和回收率。每個質(zhì)量濃度平行測定5次，結(jié)果得姜黃素的低、中、高三種質(zhì)量濃度的平均回收率分別為100.50%、99.44%和100.31%，其結(jié)果在98%~102%內(nèi)，RSD均小于2%，符合方法學考察要求。

2.3 植入劑載藥量測定

從制備的各處方植入微丸中隨機選取10份植入劑樣品，精密稱重后，置10 mL棕色量瓶中，加2 mL乙腈溶解，隨后加甲醇沉淀PLGA并定容至刻度，搖勻，取5 mL混懸液置于具塞離心管中，于13 000 r·min-1離心15 min，吸取2 mL上清液，加純甲醇稀釋后在425 nm波長下測定吸光度，計算姜黃素的含量。計算結(jié)果見表1，結(jié)果顯示加入不同比例PEG的處方均能夠成功制備并與理論值接近，表明制備工藝穩(wěn)定可行。

2.4 植入劑穩(wěn)定性考察

2.4.1 影響因素試驗

取上述5個處方微丸型植入劑按下列條件進行檢測，影響因素考察條件如下：

高溫：置于（60±2）℃溫度條件下放置；

高濕：置于相對濕度（90±5）%的條件下放置；

光照：置于光照度（4 500±500）lx條件下放置；

分別于0、5和10 d取樣，分別觀察植入劑外觀并計算藥物的相對百分含量。藥物在不同時間點的相對百分含量計算公式如下：

由表2可知，由于高溫條件高于聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，微丸型植入劑在高溫下形狀會發(fā)生改變，因此不宜在高溫下保存，在高濕和光照條件下，隨著時間的延長，藥物的相對百分含量逐漸降低，說明高濕和光照會加速姜黃素的分解。以上三種影響因素條件均加速了主藥和聚合物的性質(zhì)改變，因此該微丸型植入劑適宜在低溫和避光的條件下保存。

Table 2 Effects of influential factors on the stability of CUR implants

2.4.2 植入劑儲存穩(wěn)定性考察

將植入劑保存于4 ℃、環(huán)境濕度、避光條件下，于設定的時間間隔（0、3和6個月）從各批植入劑中隨機選取3份樣品，按照“2.3”條方法測定植入劑中的藥物含量，并計算藥物的相對百分含量，由圖2可知，姜黃素植入劑在考察期內(nèi)（6個月）相對含量沒有顯著性下降，表明該植入劑能夠保證至少半年的穩(wěn)定期。

—0 month；—3 month；—6 month

2.5 體外釋放度測定

釋放介質(zhì)采用pH 7.4磷酸緩沖液用于模擬皮下生理環(huán)境，由于姜黃素在水中的溶解度小，無法研究姜黃素在釋放介質(zhì)中的釋放情況，因此，通過加入表面活性劑吐溫80，使姜黃素能夠被檢測。釋放介質(zhì)配制方法：磷酸二氫鉀0.24 g，磷酸氫二鈉（Na2HPO4?12H2O）1.44 g，氯化鈉8.0 g加水溶解并稀釋至1 000 mL，取上述釋放介質(zhì)加入質(zhì)量分數(shù)為0.5%吐溫80，攪拌充分溶解，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.4。

參考顆粒狀[8]和薄膜[9]PLGA植入劑相關文獻，微丸型植入劑體外釋放度測定采用洗脫法進行。通常以PLGA為基質(zhì)的長效緩控釋制劑體外釋放可長達數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年。該方法能夠更好的模擬體內(nèi)皮下環(huán)境，體現(xiàn)出真實時間的藥物釋放規(guī)律與釋放周期。取微丸型植入劑約20 mg，精密稱定，置于10 mL具塞玻璃試管中，加釋放介質(zhì)4 mL，放入37 ℃的水浴條件下，避光，在預定時間點取出試管，取全部釋放介質(zhì)，同時補加相同體積釋放介質(zhì)4 mL。由于姜黃素含量測定方法學在甲醇溶液中測定，取出的釋放介質(zhì)加入純甲醇進一步稀釋后按“2.2”項下紫外檢測方法測定介質(zhì)中姜黃素含量，計算累積釋放度，每個處方平行操作3份，釋放曲線見圖3。

—0% PEG；—5% PEG；—10% PEG；—15% PEG；—20% PEG

未加入PEG的微丸型植入劑的釋放曲線分為三相：姜黃素在41 d內(nèi)累積釋放量僅為8.53%，I相表現(xiàn)為遲滯期；從41 d起進入快速釋放期，II相釋放為快速釋放期。145 d達到平臺期，總釋放量為83.55%，III相為平臺期，此時植入劑中藥物含量已較少，釋放速率減慢。前期存在的遲滯期達不到臨床實際用藥所需的釋放量，由此，通過加入親水性PEG來改善釋放遲滯期，由釋放曲線可知，PEG的加入對微丸型植入劑的釋藥行為存在很大的影響，藥物釋放的速率與PEG的添加量成正比，添加量為20%的植入劑釋放速率最快，添加量為5%的植入劑釋放速率最慢，由表3可知：添加量為10%~20%時能夠徹底消除遲滯期，但存在突釋效應；而添加量為5%時，突釋減少但伴隨著5~37 d的遲滯期。同時，植入劑的釋放周期隨著PEG的添加量而減少，綜合考慮釋放周期與遲滯期，10%PEG的添加量能夠消除遲滯期，體外釋藥周期長達76 d，藥物釋放完全高達91.93%。為了更好地理解PEG對釋藥行為的影響，對植入劑的熱行為、結(jié)構及微觀形貌進行分析。

Table 3 Evaluation of drug release of different implant formulations

2.6 微丸型植入劑的表征

2.6.1 植入劑的DSC測定

為了進一步表征各成分在微丸型植入劑中的存在狀態(tài)，采用差示掃描量熱法（differential scanning calorimetry，DSC）分析各成分的熱行為。將大約2.0~3.0 mg樣品在密封鋁盤中，精密稱定。程序升溫：初始溫度為40 ℃，平衡2 min，以10 ℃·min-1的速率升溫至200 ℃。由圖4可知，姜黃素在環(huán)境溫度下為黃色晶體，在加熱過程中（10 ℃·min-1），這種結(jié)晶形式在183.07 ℃熔化，在DSC熱譜圖上產(chǎn)生向下的尖銳吸熱峰，PLGA顯示熔化過程位于47~57 ℃內(nèi)，m=52.33 ℃，與結(jié)晶相相關。姜黃素在物理混合物中的結(jié)晶峰曲線與純姜黃素相比變得更加平滑，并且在加熱循環(huán)期間沒有移動（m=180 ℃），而在不含PEG的姜黃素植入劑中則降低（m=160 ℃），表明微晶熔化所需的熱量減少，這可能是由于藥物和PLGA共混體系在制備過程中結(jié)晶完善程度降低，不規(guī)則微晶數(shù)量增加，微晶熔融需要的熱量減少，導致開始熔化在較低的溫度。

在添加PEG的情況下，由譜圖可以看出PEG原料顯示出明顯的熔融峰，顯示出PEG的結(jié)晶或半結(jié)晶性質(zhì)。結(jié)晶姜黃素在姜黃素、PEG與PLGA三者的物理混合物中清晰可見（圖4中向下的藥物熔融峰）。而在含有PEG的植入劑中沒有顯示出藥物熔融峰。這提示姜黃素可能從結(jié)晶狀態(tài)完全轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形狀態(tài)，說明添加PEG能夠影響姜黃素在聚合物基質(zhì)中的分散狀態(tài)。觀察到在所研究的姜黃素植入劑中PEG的DSC熱譜圖熔融峰清晰可見，說明PEG在植入劑中以結(jié)晶形式存在。注意到在植入劑中沒有觀察到單獨的PLGA熔融峰，可能是由于較大的結(jié)晶PEG熔融峰掩蓋了較小的PLGA玻璃化轉(zhuǎn)變峰。

綜上，這些差異可能影響到用這些材料制備的微丸型植入劑各種關鍵性質(zhì)，例如暴露于釋放介質(zhì)時的系統(tǒng)溶蝕和崩解動力學；此外，藥物的分散狀態(tài)也會影響藥物的釋放行為，藥物在載體中的分散狀態(tài)不同，對藥物的溶出速率也有影響。

Fig. 4 DSC thermograms of the raw materials (as received), physical mixtures and implants .The drug content was 30%. The (optional) PEG content was 10%

2.6.2 植入劑的FTIR測定

通過傅里葉變換紅外（Fourier Transform Infrared，F(xiàn)TIR）光譜檢測姜黃素微丸型植入劑（含PEG與不含PEG），原輔料PLGA、PEG、姜黃素及其物理混合物的結(jié)構，以判斷藥物與聚合物之間的反應，紅外掃描范圍為4 000~500 cm-1。由圖5可知：姜黃素在4 000~500 cm-1內(nèi)顯示了一系列特征峰，觀察到的主要峰之一是約3 500 cm-1，最可能是由于分子間鍵合的OH基團的-OH振動。沒有觀察到1 700 cm-1處的二酮吸收峰，說明姜黃素以穩(wěn)定的酮-烯醇形式存在，表現(xiàn)為在1 627 cm-1處存在著強特征吸收峰。姜黃素植入劑與其物理混合物具有相似的結(jié)構。并且植入劑中1 627cm-1處的峰沒有發(fā)生移動，說明姜黃素與PLGA在制備過程中沒有發(fā)生鍵的斷裂和鍵合，這可能是由于酮-烯醇形式具有很強的分子內(nèi)氫鍵能夠穩(wěn)定存在，不利于與其他分子間的化學反應[10-11]，這表明姜黃素在PLGA植入劑中可能處于分散狀態(tài)。

姜黃素植入劑添加PEG后，對比姜黃素、PEG原輔料和含PEG的植入劑，可以看到在含PEG的植入劑中，姜黃素在含PEG的植入劑中與在不含PEG的植入劑中結(jié)構非常相似，觀察1 627 cm-1處的峰沒有發(fā)生變化，表明此處姜黃素的結(jié)構主要以穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵鍵合的酮-烯醇互變異構體存在。此外，-OH區(qū)域的變化可用于提供關于聚合物分子間氫鍵相互作用的信息，觀察到PLGA在3 433 cm-1處表現(xiàn)為較強且寬的吸收峰以及PEG在3 429 cm-1處的吸收峰，可歸屬于羥基特征峰。而在姜黃素植入劑中向低波數(shù)移動至3 427 cm-1，表明兩種聚合物可能存在著分子間的氫鍵作用。這些物理性質(zhì)的改變可能會影響聚合物的親水性質(zhì)，從而影響藥物的釋放速率。

Fig. 5 FTIR spectra of the raw materials (as received), physical mixtures and implants. The drug content was 30%. The (optional) PEG content was 10%

2.6.3 掃描電子顯微鏡（scanning electron microscope，SEM）

取微丸型植入劑樣品2份，分別對其表面和截面（手動掰斷獲得截面）進行觀察，對樣品進行噴金處理后，在掃描電鏡下觀察并拍照。圖6觀察了兩種微丸型植入劑的表面與截面形態(tài)，由圖可知，兩種植入劑顯示出不同的表面與截面形態(tài)，含有PEG的姜黃素植入劑表現(xiàn)出粗糙的表面，可以觀察到許多小孔。相比之下，單獨的PLGA植入劑具有更光滑的表面。兩種植入劑的橫截面形態(tài)的差異仍然可見，不含有PEG的植入劑具有致密的橫截面，僅見手動掰斷的截面裂痕，加入PEG的植入劑截面表現(xiàn)出多孔性質(zhì)?？梢酝茰y加入PEG后形成的小孔會影響PLGA暴露在釋放介質(zhì)中的程度，從根本上加快藥物的釋放。

Fig. 6 SEM pictures（×150） of surface(A) and cross-section(C) of CUR implant contains 10% PEG; surface（B） and cross-section（D）of CUR implant contains 10% PEG. Both formulations contained 30% drug

3 結(jié)論與討論

a. 作者采用溶劑蒸發(fā)與擠出滾圓結(jié)合法成功制備了姜黃素PLGA微丸型植入劑。該方法制備工藝簡單，姜黃素載藥量高達30%，通過篩網(wǎng)擠出粒度可控，在4 ℃、環(huán)境濕度、避光條件下各個處方植入劑能夠穩(wěn)定存放6個月。通過本實驗可以發(fā)現(xiàn)，植入劑的制備過程中具有兩個關鍵點：（1）藥物與基質(zhì)混合均勻，滿足該條件是基于藥物與基質(zhì)材料能夠溶于同種溶劑中，且溶劑易于除去；（2）植入劑成型性，滿足該條件是由于PLGA在溶于溶劑和高于其玻璃化轉(zhuǎn)化溫度后，具有良好的可塑性，而溶劑揮發(fā)和溫度降低后能夠順利成型。

b. 體外釋放實驗采用了藥物洗脫法，模擬皮下釋放介質(zhì)進行體外釋放實驗，在未添加PEG的情況下，姜黃素的釋放呈雙相釋放模式，前期存在較長的遲滯期，這可能是由于，對于姜黃素這種水溶性差的藥物，藥物的釋放主要由PLGA的溶蝕與膨脹過程控制。加入PEG后，前期遲滯期得到明顯改善，并且藥物釋放速率隨PEG的增加而加快，并表現(xiàn)出前期突釋，這可能是由于親水性PEG的釋放加速了藥物的釋放，同時還可能改善了脂質(zhì)性PLGA的親水性[12]。

c. 在紅外、DSC、SEM的表征實驗中，姜黃素、PEG與PLGA三者沒有發(fā)生化學鍵的生成和斷裂，處于各自分散存在的狀態(tài)，說明在制備條件下，三者的結(jié)構保持穩(wěn)定，但姜黃素的結(jié)晶行為在制備過程中發(fā)生變化，由規(guī)則的結(jié)晶狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴灰?guī)則微晶，在DSC圖譜上表現(xiàn)出向低溫方向移動，加入PEG后，藥物的結(jié)晶峰消失，由結(jié)晶形式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型狀態(tài)，說明PEG能夠改變藥物在聚合物基質(zhì)中的分散狀態(tài)，從而加快藥物的釋放速率。在SEM微觀形貌的表征中，未添加PEG的微丸型植入劑表現(xiàn)出致密的表面與截面，這可能是釋放存在著遲滯期的原因。而加入PEG為微丸型植入劑提供了多孔隙的表面和多孔洞的截面，藥物通過多孔的通道擴散從根本上加速藥物的釋放。

[1] GUPTA S K, KUMAR B, NAG T C, et al. Curcumin prevents experimental diabetic retinopathy in rats through its hypoglycemic, antioxidant, and anti-Inflammatory mechanisms[J]. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 2011, 27(2): 123-130.

[2] HUANG Y, CAO S, ZHANG Q, et al. Biological and pharmacological effects of hexahydrocurcumin, a metabolite of curcumin[J]. Archives of Biochemistry and Biophysics, 2018, 646: 31-37.

[3] ANIL K, ALKA A, JAVED A, et al. Conundrum and therapeutic potential of curcumin in drug delivery[J]. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 2010, 27(4): 279.

[4] FRANCISCA A, NEHA S, MOHAMMAD-ALI S, et al. Microfluidic assembly of a multifunctional tailorable composite system designed for site specific combined oral delivery of peptide-drugs[J]. ACS Nano, 2015, 9(8): 8291-8302.

[5] FREDENBERG S, WAHLGREN M, RESLOW M, et al. The mechanisms of drug release in poly(lactic-co-glycolic acid)- based drug delivery systems--a review [J]. Int J Pharm, 2011, 415(1/2): 34-52.

[6] SHYAM S B, HINA K, FARRUKH A, et al. Curcumin implants for continuous systemic delivery: safety and biocompatibility[J]. Drug Delivery and Translational Research, 2011, 1(4): 332-341.

[7] SINGH G, PAI R S, KUSUM DEVI V. Optimization of pellets containing solid dispersion prepared by extrusion/ spheronization using central composite design and desirability function[J]. Journal of Young Pharmacists, 2012, 4(3): 146-156.

[8] CHAO Y K, WEN Y W, LIU K S, et al. Biodegradable drug-eluting pellets provide steady and sustainable cisplatin release in the intrapleural cavity: In vivo and in vitro studies[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2015, 484(1/2): 38-43.

[9] PAN C J, TANG J J, WENG Y J, et al. Preparation, characterization and anticoagulation of curcumin-eluting controlled biodegradable coating stents[J]. Journal of Controlled Release, 2006, 116(1): 42-49.

[10] PARIMITA S P, RAMSHANKAR Y V, SURESH S, et al. Redetermination of curcumin: (1E, 4Z, 6E)-5-hydroxy-1, 7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hepta-1, 4, 6-trien-3-one [J]. Crystallographic Communications, 2007, 63(2): 860-862.

[11] [11]WEGIEL L A, ZHAO Y, MAUER L J, et al. Curcumin amorphous solid dispersions: the influence of intra and intermolecular bonding on physical stability[J]. Pharmaceutical Development and Technology, 2014, 19(8): 976-986.

[12] [12]BANSAL S S, KAUSAR H, VADHANAM M V, et al. Controlled systemic delivery by polymeric implants enhances tissue and plasma curcumin levels compared with oral administration [J]. European Journal of Pharmaceutics & Biopharmaceutics, 2012, 80(3): 571-577.

Investigation on effect of PEG6000 onrelease behavior of curcumin PLGA micropellet implants

DENG Xueqing1，LIU Yangjia2，QIN Jianxiu1，BAI Ruixue2，YE Tiantian2*，WANG Shujun2*

（1.,,110016,; 2.,,110016,）

To develop a carrier system incorporating curcumin (CUR) with poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA)-based implants in micropellet geometry form, and to evaluate the impact of the addition of PEG6000(PEG) onrelease behavior.Micropellet implants were prepared by a combination of solvent evaporation and extrusion spheronization technique. The effect of PEG on the release behavior of CUR micropellet implants were explored by Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), differential scanning calorimetry (DSC) and scanning electron microscopy (SEM).PLGA micropellet implants with a diameter of 1 mm and a drug loading of 30% were prepared.release results show that PLGA micropellet implants with 0% PEG displayed in bi-phasic drug release profiles, characterized by a lag-time of several weeks with little drug release and finally a rapid drug release. PLGA micropellet implants with 5% PEG presence showed that a lag-time of release profile was improved. In 10%-20% PEG increments, the hysteresis period was completely eliminated. The results of physicochemical characterization showed that there was no chemical reaction between CUR and polymer, while drug changed from crystalline into amorphous state. PEG also provided a porous microstructure of implants.The CUR micropellet implant can be successfully prepared with a high drug loading and stable properties. By the addition of PEG, the release lag phase of the implant can be eliminated, and the release rate and mechanism of the drug can be changed.

pharmaceutics; micropellet implants; curcumin; poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA); PEG6000;study

R94

A

（2020）02–0101–11

10.14146/j.cnki.cjp.2020.02.003

2019-06-01

鄧雪晴（1993-），女（漢族），湖北仙桃人，碩士研究生，E-mail 1194288403@qq.com；

王淑君（1972-），女（漢族），浙江舟山人，教授，博士，主要從事藥物制劑及生物藥劑學的研究工作，Tel. 13840248927，E-mail 1252116911@qq.com；葉田田（1985-），女（漢族），遼寧沈陽人，教授，博士后，主要從事藥物制劑和生物藥劑學的研究工作，Tel. 15040057385，E-mail 729587208@qq.com。

（本篇責任編輯：馬麗麗）