阿帕替尼治療一線化療失敗后晚期胃癌的臨床效果及預(yù)后分析

胡 鵬，朱小鵬

胃癌是源于胃黏膜上皮的一種消化道惡性腫瘤，病情進(jìn)展緩慢，但發(fā)病率、致死率均較高，由于早期臨床癥狀缺乏特異性，造成超90%的患者確診時(shí)病情已處于中晚期，且多伴有腹膜播散、淋巴轉(zhuǎn)移及侵犯其他臟器等，增加了治療難度，且預(yù)后不佳[1-2]。為盡快控制腫瘤，臨床多實(shí)施以雙藥、三藥聯(lián)合給藥方式為主的一線化療，雖可在一定程度上抑制了病灶擴(kuò)大，但隨著療程增長(zhǎng)，患者對(duì)化療藥物的敏感性隨之降低，增加疾病復(fù)發(fā)率，無(wú)法達(dá)到預(yù)期療效[3]。近年來(lái)，靶向藥物得到臨床研究的高度重視，其中阿帕替尼屬于一類新型的抗腫瘤治療藥物，其可抗腫瘤組織中新生血管生成，且具有安全性高、靶向性、耐受性良好等優(yōu)勢(shì)，廣泛用于二線治療晚期胃癌中[4]。鑒于此，本研究將阿帕替尼用于一線化療失敗后的晚期胃癌治療中，分析其對(duì)患者療效、血清細(xì)胞因子及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2017年12月就診于我院的92例一線化療后進(jìn)展的晚期胃癌患者。遵循隨機(jī)對(duì)照原則進(jìn)行分組，對(duì)照組46例，男27例，女19例；年齡44～77歲，平均（63.76±5.57）歲；胃癌類型：低分化癌13例，乳頭狀癌17例，管狀癌4例，印戒細(xì)胞癌9例，黏液腺癌3例；腫瘤部位：胃底17例，胃體22例，胃竇7例；TNM分期：Ⅲa期21例，Ⅲb期14例，Ⅳ期11例；化療前手術(shù)12例，其中術(shù)后復(fù)發(fā)3例；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分73～85分，平均（79.25±3.38）分。研究組46例，男26例，女20例；年齡43～74歲，平均（62.55±5.78）歲；胃癌類型：低分化癌12例，乳頭狀癌19例，管狀癌3例，印戒細(xì)胞癌10例，黏液腺癌2例；腫瘤部位：胃底19例，胃體23例，胃竇4例；TNM分期：Ⅲa期18例，Ⅲb期15例，Ⅳ期13例；化療前手術(shù)9例，其中術(shù)后復(fù)發(fā)1例；KPS評(píng)分72～86分，平均（80.14±3.46）分。兩組基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究上報(bào)我院并經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～80歲；符合《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)： 胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS 316－2010）》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；一線化療治療失??；存在≥1個(gè)可客觀測(cè)量病灶；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；可耐受本研究治療；入組時(shí)病情處于晚期且不適合手術(shù)治療；自愿簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有消化系統(tǒng)出血或傳染性疾病；重要臟器（心、肝、腎等）功能不全；腫瘤細(xì)胞侵及大血管；明確的早、中期胃癌；入組前2周內(nèi)使用抗凝血藥物治療。

1.3 方法 對(duì)照組接受替吉奧治療，即口服替吉奧（福州海王福藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140019），劑量根據(jù)患者體表面積進(jìn)行調(diào)節(jié)，體表面積若＞1.50 m2，則60 mg/次，2次/d；體表面積若1.25～1.50 m2，50 mg/次，2次/d；體表面積若＜1.25 m2，40 mg/次，2次/d。連續(xù)服用3周后，停藥1周，4周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。研究組接受阿帕替尼治療，即餐后30 min口服阿帕替尼（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140102），850 mg/d，連續(xù)服用4周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）臨床療效。參考《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)（第5版）》[6]的腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療2個(gè)療程后未見(jiàn)新發(fā)病灶，且臨床癥狀全部緩解為完全緩解（CR）；未見(jiàn)新發(fā)病灶，腫瘤直徑縮小＞30%，臨床癥狀大部分減輕為部分緩解（PR）；未見(jiàn)新發(fā)病灶，腫瘤直徑縮小20%～30%，臨床癥狀出現(xiàn)好轉(zhuǎn)為穩(wěn)定（SD）；有新發(fā)病灶出現(xiàn)，腫瘤直徑縮?。?0%為進(jìn)展（PD）。CR+PR=有效率（RR），RR+SD=疾病控制率（DCR）。（2）血清細(xì)胞相關(guān)因子。各取治療前、治療2個(gè)療程后的患者空腹外周靜脈血3 mL，以3000 r/min離心5 min，取血清，通過(guò)雙抗體夾心免疫酶聯(lián)法測(cè)定血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和白細(xì)胞介素-2受體（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-ɑ）、γ-干 擾 素（γ-interferon，IFN-γ）水平。（3）生存質(zhì)量。于治療前、治療2個(gè)療程后參照Ken、Jane M.Blazeby教授聯(lián)合制定的QLQ STO-22量表評(píng)估患者生存質(zhì)量，該量表共9個(gè)分量表22個(gè)條目，包括反流、疼痛及吞咽困難，每條目1～4分，分值高表示生活質(zhì)量低。（4）不良反應(yīng)及預(yù)后。圍治療期間觀察患者是否出現(xiàn)肝功能異常、惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、高血壓等不適癥狀。治療后隨訪1年，統(tǒng)計(jì)患者生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 研究組的RR及DCR均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比

2.2 血清VEGF、sIL-2R水平 治療前，兩組血清VEGF、sIL-2R水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2個(gè)療程后，研究組的血清VEGF、sIL-2R水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清VEGF、sIL-2R水平對(duì)比

2.3 TNF-ɑ、IFN-γ、IL-4、IL-10細(xì) 胞 因 子水平 治療前，兩組的TNF-ɑ、IFN-γ、IL-4、IL-10水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2個(gè)療程后，研究組的血清TNF-ɑ、IFN-γ水平高于對(duì)照組，IL-4、IL-10水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 TNF-ɑ、IFN-γ、IL-4、IL-10細(xì)胞因子水平對(duì)比（pg/mL）

2.4 生存質(zhì)量 治療前，兩組的QLQ STO-22量表評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2個(gè)療程后，研究組的QLQ STO-22量表評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組QLQ STO-22量表評(píng)分對(duì)比（分）

2.5 不良反應(yīng)及生存率 兩組不良反應(yīng)均以Ⅰ-Ⅱ度為主，且經(jīng)對(duì)癥治療2個(gè)療程后癥狀緩解并逐漸消失，未對(duì)療效產(chǎn)生影響。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)及生存率對(duì)比

3 討論

胃癌的誘發(fā)因素復(fù)雜多樣，目前已明確該病發(fā)生與胃黏膜組織長(zhǎng)期處于慢性炎癥病變狀態(tài)密切相關(guān)。針對(duì)部分病情復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展期患者，臨床多實(shí)施藥物治療，并輔以姑息性手術(shù)、射頻及介入術(shù)等綜合治療方案[7]。但由于受不良反應(yīng)較多、腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)藥物敏感性較低等因素影響，導(dǎo)致部分一線化療失敗。近年來(lái)，隨著醫(yī)療研究的不斷探索，分子靶向治療開(kāi)辟了一條新的技術(shù)領(lǐng)域，可通過(guò)抑制腫瘤信號(hào)通路（VEGF、表皮生長(zhǎng)因子受體、絲氨酸-蘇氨酸激酶等）而發(fā)揮高效的抗腫瘤效果[8]。

sIL-2R屬于一種白介素受體，可與IL-2結(jié)合并使其活性降低，若血清中sIL-2R呈高表達(dá)，可對(duì)由IL-2誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫產(chǎn)生抑制作用，從而減弱機(jī)體免疫細(xì)胞機(jī)能，加快腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、增殖、轉(zhuǎn)移等過(guò)程[9]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，腫瘤周圍異常血管過(guò)度生成是惡性腫瘤的最基本病理特點(diǎn)，而VEGF主要由腫瘤細(xì)胞及腫瘤基質(zhì)細(xì)胞所分泌，可刺激異常血管過(guò)度生成，加快內(nèi)皮細(xì)胞分裂；而特異性抑制新生血管生成，對(duì)腫瘤細(xì)胞血供產(chǎn)生降低或阻斷作用，進(jìn)而阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致腫瘤組織萎縮、壞死[10]。本研究結(jié)果顯示，研究組RR及DCR均比對(duì)照組高，且治療2個(gè)療程后血清VEGF、sIL-2R水平均比對(duì)照組低，可見(jiàn)阿帕替尼治療方案有助于減輕患者臨床癥狀，縮小病灶體積，降低血清VEGF、sIL-2R表達(dá)，促進(jìn)患者拮抗血管異常新生能力提高，改善其腫瘤免疫功能。分析原因在于阿帕替尼屬于小分子酪胺激酶抑制劑之一，可高度選擇性的與VEGFR-2的ATP位點(diǎn)相結(jié)合，阻斷、干擾VEGFR-2 ATP后續(xù)的信號(hào)通路及自動(dòng)磷酸化，進(jìn)而抑制VEGFR-2形成，發(fā)揮抗腫瘤功效；此外，阿帕替尼是唯一一種口服的胃癌靶向藥物，患者治療依從性較高，進(jìn)而提高藥物療效[11-12]。

機(jī)體Th細(xì)胞包括2種亞群，即Th1、Th2，前者在遲發(fā)型超敏反應(yīng)、細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用，可對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生間接的殺傷功效，常分泌TNF-ɑ、IFN-γ因子；后者可幫助B細(xì)胞分泌成抗體分泌細(xì)胞，參與體液免疫過(guò)程中[13]。Th1、Th2的平衡在機(jī)體免疫系統(tǒng)中尤為重要，若Th2分泌的細(xì)胞因子較多，則會(huì)出現(xiàn)Th1/Th2偏移現(xiàn)象，影響免疫功能[14-15]。本研究中，研究組2個(gè)療程后血清TNF-ɑ、IFN-γ水平比對(duì)照組高，IL-4、IL-10水平均比對(duì)照組低，表明阿帕替尼有助于調(diào)節(jié)Th1、Th2類細(xì)胞因子水平，抑制病情進(jìn)展，維持Th細(xì)胞平衡。此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，研究組QLQ STO-22量表評(píng)分比對(duì)照組低，且不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，生存率略高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)均以Ⅰ-Ⅱ度為主，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀得到緩解并逐漸消失，未對(duì)療效產(chǎn)生影響。由此可見(jiàn)阿帕替尼治療有助于改善一線化療后進(jìn)展的晚期胃癌患者的生存質(zhì)量，提高生存率，利于預(yù)后，且用藥安全性較高，患者可耐受。

綜上所述，阿帕替尼治療一線化療后進(jìn)展的晚期胃癌的療效確切，可調(diào)節(jié)Th1、Th2類細(xì)胞因子水平，抑制VEGF水平釋放，改善生存質(zhì)量，減輕病情，一定程度上提升生存率，且不良反應(yīng)輕微。