高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在腦卒中后注意障礙患者中的臨床研究

馬喆喆，鞏尊科，b，溫?zé)樻茫︻?，王聰，蘇彩霞，陳姣姣，王世雁

腦卒中是世界上常見的腦血管疾病，中國每年新發(fā)病例超過200 萬［1］?；颊叱＿z留有不同程度的言語、運(yùn)動(dòng)、吞咽及感覺障礙，3 個(gè)月內(nèi)認(rèn)知障礙發(fā)生率高達(dá)56.6%［2］。注意是完成認(rèn)知加工的基礎(chǔ)［3］，卒中后注意障礙患者往往難以集中注意力或轉(zhuǎn)移目標(biāo)，不能有效處理康復(fù)治療中的指令信息，因此延緩了整體康復(fù)進(jìn)程。目前常用的認(rèn)知訓(xùn)練有常規(guī)注意力訓(xùn)練、計(jì)算機(jī)輔助訓(xùn)練、虛擬情景及音樂療法等［3］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）是一種無痛、無創(chuàng)的皮質(zhì)神經(jīng)元刺激方法，低頻（≤1Hz）rTMS 導(dǎo)致局部區(qū)域神經(jīng)元放電的抑制，高頻（＞1Hz）rTMS 可導(dǎo)致刺激線圈下的神經(jīng)元去極化，使大腦皮質(zhì)興奮性增加［4］。rTMS 已用于腦損傷后認(rèn)知障礙、帕金森癡呆、注意缺陷多動(dòng)障礙等疾病的康復(fù)治療［5］，但對(duì)卒中后注意障礙的臨床研究較少。本研究擬探討高頻rTMS 治療卒中后注意障礙的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月～2019年7月期間在我院康復(fù)科治療的60 例腦卒中注意障礙患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2017年《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》中PSCI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。首次卒中后2周以上，6 個(gè)月以內(nèi)，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）得分＜26 分，且數(shù)字正背≤5 個(gè)和/或數(shù)字倒背≤4 個(gè)［7］；年齡40～80 歲，頭部CT 或MRI 顯示腦卒中；無精神科疾病以及視覺、聽覺障礙，有能力且愿意接受神經(jīng)心理學(xué)測試；本研究通過徐州醫(yī)科大學(xué)徐州臨床學(xué)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有腦血管病以外的腦部疾病史，如腦外傷、慢性硬膜下血腫、腦部感染等；有意識(shí)障礙、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、重度神經(jīng)功能缺損者；因AD、帕金森病、路易體癡呆等造成的認(rèn)知功能損害者；因聽力、視力、語言能力損害不能完成量表測試者；有顱內(nèi)金屬植入物、心臟起搏器或顱骨缺損者；有個(gè)人或家族癲癇病史、精神病史者；未簽署知情同意書。患者隨機(jī)分為2 組各30 例，2 組患者在性別、年齡、教育程度、損傷類型及病程等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表1。

1.2 方法 2 組患者均遵醫(yī)囑行降壓降糖等藥物治療，常規(guī)康復(fù)治療主要包括：①偏癱肢體運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，如良肢位擺放、主被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)等；②作業(yè)治療如日常生活活動(dòng)訓(xùn)練；③物理療法；④認(rèn)知功能訓(xùn)練包括注意力、執(zhí)行功能、計(jì)算力、定向障礙、思維障礙、記憶力、知覺障礙訓(xùn)練。以上4 項(xiàng)康復(fù)治療每日各治療1次，每次40min，每周5 次，持續(xù)4 周。觀察組采用高頻rTMS 治療：采用英國Magstim 公司的Rapid2 經(jīng)顱磁刺激器，“8”字形線圈，線圈與頭皮成切面，刺激線圈的中央部位緊貼頭皮，刺激部位為患側(cè)前額葉區(qū)，依據(jù)國際EEG10/20 系統(tǒng)定位為F3 或F4 點(diǎn)。首次治療時(shí)測定患者的皮質(zhì)靜息運(yùn)動(dòng)閾值。刺激頻率為10Hz，刺激強(qiáng)度為80% 運(yùn)動(dòng)閾值，刺激時(shí)間為3s，間歇期27s，每次總時(shí)20min，每天1 次，每周5 次，共治療4 周。對(duì)照組采用rTMS 假刺激，線圈與顱骨成90°，且刺激器在開始刺激15s 后自動(dòng)中斷，其余參數(shù)設(shè)置同實(shí)驗(yàn)組，這使患者可以聽到機(jī)器的聲音，但線圈不會(huì)在大腦皮質(zhì)產(chǎn)生有效的磁場。單盲設(shè)計(jì)：不告知患者接受何種刺激，2 組患者均不知道刺激器15s 后是否停止。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）［8］：共30 分，≥26 分為正常。受教育年限≤12年者，總分增加1 分。分值越高表明患者認(rèn)知功能越好。②數(shù)字廣度測試（Digital Span Test，DST）［9］：檢查者說出一組數(shù)字，讓被檢者正向和逆向復(fù)述，能正確復(fù)述出的數(shù)字最高位數(shù)為該被檢者的復(fù)述數(shù)字距。測驗(yàn)從2 位數(shù)開始，檢查者以1 位數(shù)/秒的速度說出一串?dāng)?shù)字，每一水平最多允許2 次檢測，通過可晉級(jí)下一水平測試，2 次測試均沒通過則結(jié)束測試。評(píng)估注意的廣度。③字母刪除測驗(yàn)［10］：每行有18 個(gè)需劃銷的字母，隨機(jī)地分散在每行52 個(gè)字母中，共6 行，要求被試者盡快地把“B”和“D”劃掉。統(tǒng)計(jì)正確刪除數(shù)、錯(cuò)誤刪除數(shù)和總用時(shí)。評(píng)估注意的持久性。④符號(hào)-數(shù)字模式測驗(yàn)（Symbol-Digit Modalities Test，SDMT）［11］：要求被試將印刷好的符號(hào)轉(zhuǎn)化為數(shù)字，可書寫或口頭回答。共有110 個(gè)符號(hào)，觀察90s 內(nèi)被試者能填出或說出多少個(gè)數(shù)字，每個(gè)正確的數(shù)字得1 分。測試分別注意和注意的轉(zhuǎn)移能力。⑤事件相關(guān)電位P300（Event Related Potential-P300）［12］：采用上海諾誠電氣有限公司生產(chǎn)的腦電生理儀，刺激采用純音“Oddball”誘發(fā)模式。中央?yún)^(qū)放置記錄電極，前額中央接地線，參考電極置于兩耳垂，電極與皮膚之間的電阻＜5Ω。刺激為兩種聲調(diào)，其中75%為非靶刺激，25%為靶刺激，無規(guī)律交替出現(xiàn)。靶刺激聲頻為2000Hz，強(qiáng)度為100dB，疊加50 次。測試時(shí)患者需在安靜、黑暗的環(huán)境中通過耳機(jī)收聽聲音，保持頭腦清醒及集中注意力。測試前向患者說明目的及要求，要求其心算出高赫茲但數(shù)目較少的聲音，記錄P300 的潛伏期及波幅。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，組間計(jì)量資料的比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)計(jì)量數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)。當(dāng)數(shù)據(jù)非正態(tài)分布時(shí)，使用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2 組患者一般資料情況比較

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)心理學(xué)量表指標(biāo)比較 治療后，2 組患者M(jìn)oCA、SDMT、DST、正確刪除數(shù)評(píng)分均較治療前明顯提高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；觀察組上述評(píng)分比對(duì)照組提高明顯（P＜0.05），見表2～4。

2.2 P300 的比較 治 療4 周后，2 組P300 潛伏期較前明顯縮短，P300 波幅明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；觀察組比對(duì)照組P300 潛伏期縮短明顯，波幅增高明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。2 組患者在治療中及治療后均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

表2 2 組治療前后MoCA、SDMT 評(píng)分比較 分，±s

表2 2 組治療前后MoCA、SDMT 評(píng)分比較 分，±s

與治療前比較，aP＜0.01；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別MoCA治療前治療后SDMT治療前治療后觀察組(n=30)對(duì)照組(n=30)10.60±4.93 17.33±6.40ab 8.80±5.60 20.80±7.94ab 10.87±6.14 14.80±7.12a 10.90±7.84 16.23±8.67a

表3 2 組治療前后數(shù)字廣度比較 分，±s

表3 2 組治療前后數(shù)字廣度比較 分，±s

與治療前比較，aP＜0.01；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別正向DST治療前治療后逆向DST治療前治療后觀察組(n=30)對(duì)照組(n=30)3.17±1.05 6.17±0.91ab 2.43±0.50 3.97±0.85ab 3.47±1.07 4.47±1.22a 2.47±0.63 3.27±0.94a

表4 2 組治療前后字母刪除試驗(yàn)比較 ±s

表4 2 組治療前后字母刪除試驗(yàn)比較 ±s

與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別觀察組(n=30)時(shí)間（分）正確刪除數(shù)（個(gè)）錯(cuò)誤刪除數(shù)（個(gè)）總用時(shí)（s）治療前74.60±16.86 19.17±10.99 345.60±54.20治療后99.80±6.32ab 5.97±6.09ab 303.76±57.15a對(duì)照組(n=30)治療前82.33±18.64 18.67±14.78 331.41±51.72 313.71±55.28a 治療后90.83±15.55a 11.33±13.01a

表5 2 組治療前后P300 比較 ±s

表5 2 組治療前后P300 比較 ±s

與治療前比較，aP＜0.01；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別潛伏期（ms）治療前治療后波幅（uV）治療前治療后觀察組(n=30)對(duì)照組(n=30)364.60±28.97 318.76±27.87ab 4.91±3.49 12.33±5.26ab 360.87±29.25 336.91±40.07a 5.99±3.12 9.49±3.02a

3 討論

卒中后認(rèn)知障礙是指在腦卒中事件后6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)、達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征，可出現(xiàn)執(zhí)行、記憶、注意力、定向和思維損害。注意障礙患者對(duì)信息的輸入、輸出能力降低，不能排除外界刺激的干擾，進(jìn)一步影響其運(yùn)動(dòng)、言語功能的恢復(fù)。因此采取有效的治療手段，提高患者的注意力，可以進(jìn)一步改善患者的日常生活能力，減輕家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。

本研究運(yùn)用高頻rTMS 聯(lián)合常規(guī)認(rèn)知康復(fù)治療卒中后注意障礙患者，結(jié)果顯示，治療4 周后2 組患者的MoCA 評(píng)分較治療前明顯提高，說明常規(guī)認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練可以改善患者的認(rèn)知功能，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步說明高頻rTMS 可以提高卒中后認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知水平，這與孫瑞等［13］、鄭潔等［14］相關(guān)研究一致。治療后2 組患者SDMT、DST、字母正確刪除數(shù)等測試成績均高于治療前，觀察組成績優(yōu)于對(duì)照組，說明高頻rTMS 可以改善患者的轉(zhuǎn)換性注意力、注意廣度、集中注意力和注意的持久性。Rektorova 等［15］使用高頻rTMS 對(duì)腦卒中后認(rèn)知障礙患者進(jìn)行治療后，患者的DST 評(píng)分明顯提高，與我們的研究結(jié)果一致。

研究表明，在Oddball 模式刺激下，呈現(xiàn)在250～500 ms 潛伏期之間的事件相關(guān)電位P300 與注意力相關(guān)［16］。相關(guān)理論認(rèn)為，P300 的潛伏期是評(píng)價(jià)大腦應(yīng)對(duì)靶刺激時(shí)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的指標(biāo)，可反映認(rèn)知功能效率，對(duì)任務(wù)加工需求和認(rèn)知能力特別敏感。波幅反映了大腦感受傳入刺激信息時(shí)投入資源的多少［17］。本研究中，我們采用P300 評(píng)定卒中后注意障礙患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后2 組患者P300 的潛伏期均較前明顯縮短，波幅較前增高，且觀察組比對(duì)照組的P300 變化更為顯著，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腦卒中后，患者受損區(qū)域皮質(zhì)神經(jīng)元萎縮，功能網(wǎng)絡(luò)興奮性降低，進(jìn)而導(dǎo)致了神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)的失活，部分患者表現(xiàn)為注意等認(rèn)知的損傷。高頻rTMS 將磁信號(hào)以重復(fù)的形式施加在皮質(zhì)上，對(duì)大腦皮層表面區(qū)域的神經(jīng)元施加刺激，可主動(dòng)啟動(dòng)神經(jīng)元中的動(dòng)作電位和/或改變神經(jīng)興奮性水平，不僅影響目標(biāo)皮層區(qū)域和功能相互連接部位的腦功能，還可實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)功能的區(qū)域重建。高頻rTMS 治療后，觀察組有關(guān)處理相關(guān)輸入信息的中樞神經(jīng)活動(dòng)數(shù)目增加，參與加工的神經(jīng)元激活數(shù)量增多，大腦覺察和處理信息的反應(yīng)速度提高，且有效資源動(dòng)員程度增加，進(jìn)而改善了患者的注意能力，這可能是高頻rTMS 改善注意功能的神經(jīng)電生理機(jī)制之一。目前臨床上一般使用神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)定注意功能，Lai 等［18］研究發(fā)現(xiàn)P300 潛伏期反映認(rèn)知功能減退比神經(jīng)心理測驗(yàn)量表更敏感，結(jié)合本研究結(jié)果表明P300 可能是神經(jīng)電活動(dòng)的敏感標(biāo)記，可作為評(píng)價(jià)注意功能的客觀電生理指標(biāo)。

神經(jīng)影像學(xué)及解剖學(xué)證實(shí)大腦具有可塑性，通過重組、連接機(jī)制來代償損傷區(qū)域的功能［19］。Posner［20］曾提出了3 種注意網(wǎng)絡(luò)，警覺網(wǎng)絡(luò)主要在腦干覺醒系統(tǒng)以及與持續(xù)警惕有關(guān)的右半球系統(tǒng)；主要分布于頂葉皮層和顳上回的定向系統(tǒng)和位于正中額葉/前扣帶皮層的執(zhí)行系統(tǒng)。影像學(xué)表明三大網(wǎng)絡(luò)之間既獨(dú)立又相互作用［21］，是動(dòng)態(tài)的控制過程。因腦前額葉與中樞及其他部位有非常廣泛的神經(jīng)聯(lián)系，接受和綜合由腦的各部位傳入的、來自機(jī)體內(nèi)外的各種信息，并能及時(shí)組織大腦傳出沖動(dòng)，保證中樞神經(jīng)系統(tǒng)整體的協(xié)同［22］，因此我們選擇前額葉作為刺激位點(diǎn)。本研究結(jié)果表明高頻rTMS 對(duì)注意功能有改善作用，機(jī)制可能是高頻rTMS 調(diào)節(jié)了額葉與其他腦區(qū)域的功能連接，進(jìn)一步影響腦注意網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)了皮質(zhì)功能區(qū)域性重建及網(wǎng)絡(luò)平衡，進(jìn)而改善了患者的注意功能。

綜上所述，本研究采用了隨機(jī)化、單盲、假對(duì)照的研究方法，一定程度上有安慰劑對(duì)照作用。研究表明高頻rTMS 可有效改善卒中后注意障礙患者的注意功能，事件相關(guān)電位P300 可作為反映其注意功能受損的神經(jīng)電生理指標(biāo)。本研究為注意障礙的評(píng)定及治療提供了新思路，但未對(duì)患者腦損傷部位進(jìn)行細(xì)致劃分，且治療時(shí)間較短，未來應(yīng)增大樣本量，對(duì)高頻rTMS 治療注意障礙患者的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行觀察隨訪。