復(fù)方丹參滴丸對(duì)糖尿病腎病患者血hs-CRP、P選擇素、TGF-β1的影響

劉君海 陳曉銘

【摘要】 目的：探討復(fù)方丹參滴丸在糖尿病腎?。―N）治療中的應(yīng)用價(jià)值，并分析其對(duì)DN患者血超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、P選擇素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的影響。方法：將120例DN患者隨機(jī)分為兩組，每組60例。以接受常規(guī)藥物治療者為對(duì)照組，以在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸治療者為治療組，所有患者均治療16周。對(duì)比兩組治療過(guò)程中血糖水平、胰島素水平、腎臟功能、hs-CRP、P選擇素及TGF-β1的變化情況。結(jié)果：在16周的治療過(guò)程中，兩組FPG、HbA1c、Scr、BUN、24 h mAlb、hs-CRP、P選擇素及TGF-β1均呈降低趨勢(shì)，F(xiàn)IN呈升高趨勢(shì)（P<0.05）;同時(shí)在完成治療8周及16周后，治療組FPG、HbA1c、Scr、BUN、24 h mAlb、hs-CRP、P選擇素及TGF-β1均低于對(duì)照組，F(xiàn)IN高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而兩組間治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：復(fù)方丹參滴丸可有效改善DN患者h(yuǎn)s-CRP、P選擇素及TGF-β1水平，在DN的治療中具有良好的應(yīng)用效果。

【關(guān)鍵詞】 復(fù)方丹參滴丸 糖尿病腎病 超敏C反應(yīng)蛋白 P選擇素 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1

[Abstract] Objective： To investigate the application value of compound danshen drop pills in the treatment of diabetic nephropathy （DN）， and to analyze its effect on blood hypersensitive c-reactive protein （hs-CRP）， P-selectin and transforming growth factor-β1（TGF-β1） in patients with DN. Method： The total of 120 patients with DN were randomly divided into two groups， 60 patients in each group. The control group was given routine drug treatment， the treatment group was treated with Compound Danshen Drop Pills on the basis of routine treatment. All patients were treated for 16 weeks. The changes of blood glucose level， insulin level， renal function， hs-CRP， P-selectin and TGF-β1 in the two groups were compared. Result： In the process of 16 weeks of treatment， two groups of FPG， HbA1c， Scr， BUN， 24 h mAlb， hs-CRP， P-selectin and TGF-β1 all showed a trend of decrease， FIN showed a trend of increase （P<0.05）， and after 8 weeks and 16 weeks treatment， the treatment group of FPG， HbA1c， Scr， BUN， 24 h mAlb， hs-CRP， P-selectin and TGF-β1 were lower than the control group， FIN was higher than the control group， with statistical difference （P<0.05）. However， there was no statistical difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Compound Danshen Drop Pills can effectively improve the levels of hs-CRP， P-selectin and TGF-β1 in patients with DN， and have a good application effect in the treatment of DN.[Key words] Compound Danshen Drop Pills Diabetic nephropathy Hypersensitive C-reactive protein P-selectin Convert growth β1First-authors address： The Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University （the Second Peoples Hospital of Zhanjiang City）， Zhanjiang 524003， China

糖尿病腎病（DN）為糖尿病慢性微血管并發(fā)癥之一，其可進(jìn)一步發(fā)展為腎功能衰竭，是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因之一，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[1-2]。目前，控制血糖及改善腎功能已經(jīng)成為DN的主要治療方案，但其臨床效果不甚理想[3-4]。近年來(lái)，在糖尿病及糖尿病多種并發(fā)癥的臨床治療過(guò)程中，復(fù)方丹參滴丸均具有良好的治療效果[5-7]。因此，本研究將復(fù)方丹參滴丸應(yīng)用于DN的治療中，并分析復(fù)方丹參滴丸對(duì)DN患者血hs-CRP、P選擇素及TGF-β1的影響進(jìn)行分析，結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2018年12月本院診斷為DN患者120例作為研究對(duì)象，并根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，每組60例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)OGTT及腎功能檢查符合《糖尿病（1999年）WTO標(biāo)準(zhǔn)》中早期DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，DN分期屬Ⅲ期者。②6個(gè)月內(nèi)連續(xù)2次以上UAER在20～200 ng/min范圍。③年齡18～75歲，且臨床資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：引起蛋白尿的其他因素：如腎臟病、泌尿系感染、心衰、原發(fā)性高血壓、劇烈運(yùn)動(dòng)等，或經(jīng)腎病理活檢腎小球和腎小管基底膜增厚，腎小球和腎小管上皮細(xì)胞肥大，系膜基質(zhì)變寬，血清肌酐（Scr）<134.0 mmol/L?；颊弑救撕炇鹬橥鈺?shū)。本研究治療方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組接受常規(guī)治療，即在常規(guī)糖尿病飲食及生活指導(dǎo)干預(yù)的同時(shí)，給予門(mén)冬胰島素30注射液（商品名：諾和銳30，廠家：丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100037）于三餐前30 min皮下注射以降糖，日劑量為0.5～1.0單位/kg，根據(jù)患者個(gè)體差異進(jìn)行劑量調(diào)整。在此基礎(chǔ)上，治療組給予復(fù)方丹參滴丸（國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950111，廠家：天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司）270 mg/次，3次/d，口服。兩組治療時(shí)間均為16周，治療期間需將血糖控制于FPG<7.0 mmol/L，血壓控制于<130/80 mm Hg。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 于患者入組時(shí)、完成治療8、16周時(shí)抽取空腹肘靜脈血，進(jìn)行空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FIN）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、Scr、尿素氮（BUN）、hs-CRP、P選擇素及TGF-β1，并留取患者24 h尿液，行24 h尿微量白蛋白（24 h mAlb）檢查。對(duì)比三組治療過(guò)程中FPG、HbA1c、Scr、BUN、hs-CRP、P選擇素及TGF-β1變化情況。FPG應(yīng)用葡萄糖氧化法測(cè)定，F(xiàn)IN應(yīng)用放射免疫分析法測(cè)定，HbA1c應(yīng)用高效液相離子層析法測(cè)定，Scr應(yīng)用Taffe法測(cè)定，血清尿素應(yīng)用速率法測(cè)定，hs-CRP應(yīng)用免疫增強(qiáng)透射比濁法測(cè)定，P選擇素及TGF-β1應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。同時(shí)，統(tǒng)計(jì)兩組治療期間藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，并進(jìn)行對(duì)比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對(duì)照組男36例，女24例;年齡46～68歲，平均（57.59±9.23）歲;糖尿病病程6～18年，平均（12.17±5.33）年;DN病程2～6年，平均（4.31±1.36）年;BMI指數(shù)27.5～30.2 kg/m2，平均（29.02±0.39）kg/m2。治療組男35例，女25例;年齡45～69歲，平均（57.68±10.56）歲;糖尿病病程6～17年，平均（12.25±4.66）年;DN病程2～7年，平均（4.51±1.43）年;BMI指數(shù)27.1～30.6 kg/m2，平均（29.16±0.55）kg/m2。兩組間一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具可比性。

2.2 兩組血糖及胰島素水平、腎功能指標(biāo)、血清相關(guān)因子變化情況比較 在16周的治療過(guò)程中，兩組FPG、HbA1c、Scr、BUN、24 h mAlb、hs-CRP、P選擇素及TGF-β1均呈降低趨勢(shì)，F(xiàn)IN呈升高趨勢(shì)（P<0.05）;同時(shí)在完成治療8、16周后，治療組FPG、HbA1c、Scr、BUN、24 h mAlb、hs-CRP、P選擇素及TGF-β1均低于對(duì)照組，F(xiàn)IN高于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1～3。

2.3 兩組治療不良反應(yīng)比較 16周的治療時(shí)間內(nèi)，對(duì)照組發(fā)生低血糖2例，便秘2例;而治療組低血糖發(fā)生率為1例，便秘2例。兩組間治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.000，P>0.05）。

3 討論

DN雖為糖尿病最為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，因本病早期僅可出現(xiàn)微量蛋白尿而無(wú)明顯臨床癥狀，常得不到及時(shí)有效的治療，而導(dǎo)致腎臟功能迅速惡化，從而誘發(fā)終末期腎臟衰竭的發(fā)生[9-10]。DN在臨床具有較高的發(fā)病率，但其發(fā)病機(jī)制并未明確，而臨床研究發(fā)現(xiàn)，DN的發(fā)生與糖代謝異常后所產(chǎn)生的糖基化終產(chǎn)物密切相關(guān)，糖代謝異常后可導(dǎo)致糖基化終產(chǎn)物明顯增多，進(jìn)而使得腎臟滲透壓明顯升高，腎動(dòng)脈硬化明顯加重，最終誘發(fā)DN的發(fā)生及發(fā)展[11-12]。而在DN病發(fā)后，患者體內(nèi)多種炎性因子的大量釋放，不僅可加重患者的病情，同時(shí)也是目前影響常規(guī)治療方案治療效果的重要原因[13-14]。

近年來(lái)大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在糖尿病及其并發(fā)癥的治療中，復(fù)方丹參滴丸均具有較為理想的治療效果，因此本研究同樣將復(fù)方丹參滴丸應(yīng)用于DN的治療中，可有效提高DN的治療效果，有效地防止和延緩DN的發(fā)生、發(fā)展速度，從而提供研發(fā)對(duì)早期糖尿病腎病患者有拮抗或降低血hs-CRP、P選擇素及TGF-β1表達(dá)的新中藥制劑。本研究首先對(duì)接受不同治療方案的兩組間血糖、胰島素及腎臟功能改善情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，相對(duì)于常規(guī)組治療，接受復(fù)方丹參滴丸治療的治療組，不僅患者的血糖及胰島素水平可得到顯著的改善，同時(shí)患者的腎臟功能同樣也得到有效的緩解?？梢?jiàn)，復(fù)方丹參滴丸在DN的治療中具有較為理想的應(yīng)用效果。

而為更為全面的評(píng)價(jià)復(fù)方丹參滴丸在DN治療中的應(yīng)用價(jià)值，本研究進(jìn)一步選取了hs-CRP、P選擇素及TGF-β1三項(xiàng)炎性因子進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，接受復(fù)方丹參滴丸治療的治療組，對(duì)于hs-CRP、P選擇素及TGF-β1三項(xiàng)炎性因子均具有顯著的改善作用。本研究所選取的P選擇素為促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷的重要炎性因子之一，其可通過(guò)損傷腎血管內(nèi)皮，而促進(jìn)DN的發(fā)生及發(fā)展，為評(píng)估DN病情最為重要的指標(biāo);hs-CRP則屬最敏感的血管炎癥反應(yīng)因子之一，其可通過(guò)損傷腎小球內(nèi)小動(dòng)脈，而加重腎功能損傷，為導(dǎo)致尿白蛋白增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;而TGF-β1不僅可誘發(fā)腎小管上皮細(xì)胞生成細(xì)胞外基質(zhì)，同時(shí)也可誘發(fā)多種細(xì)胞炎性因子的釋放，在DN的診斷及治療效果評(píng)估中具有重要作用[15-17]。而通過(guò)本研究結(jié)果，可推測(cè)復(fù)方丹參滴丸在DN治療中的作用效果可能與改善患者h(yuǎn)s-CRP、P選擇素及TGF-β1等炎性因子密切相關(guān)。

本研究所應(yīng)用的復(fù)方丹參滴丸是由丹參、三七及冰片三種中醫(yī)組成的中藥滴丸劑，其中丹參味苦微寒，具“活血祛瘀，通經(jīng)止痛”之效;三七味甘性溫，具“活血化瘀，止血定痛”之功;冰片味辛苦微寒，具“清熱解毒，開(kāi)竅醒神”之效;三藥合用，既具“活血祛瘀”之功，又具“理氣止痛”之效。而近年來(lái)藥理學(xué)研究顯示，復(fù)方丹參滴丸中的藥物有效成分，可激活纖溶系統(tǒng)、抑制血小板聚集及改善毛細(xì)血管微循環(huán);同時(shí)也可作用于鈣離子通道及動(dòng)脈平滑肌內(nèi)的電壓依賴性通道，抑制鈣離子的內(nèi)流、舒張血管，改善血管內(nèi)血流量;并且可清除細(xì)胞所產(chǎn)的自由基及超氧離子，從而達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。在多種動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的治療中，均具有良好的應(yīng)用效果[18-19]。

雖然本研究結(jié)果證實(shí)了復(fù)方丹參滴丸在DN治療中的應(yīng)用價(jià)值，且對(duì)hs-CRP、P選擇素及TGF-β1三種炎性因子的改善作用，但本研究治療及觀察時(shí)間均較短，故無(wú)法分析復(fù)方丹參滴丸對(duì)DN患者生存期的影響，尚需進(jìn)一步觀察。

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（收稿日期：2019-09-30） （本文編輯：周亞杰）