ICAM-1與未足月胎膜早破并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎的關系研究

鄔美群 賀青蓉 張棟武

【摘要】 目的：探討血清細胞間黏附分子-1（ICAM-1）與未足月胎膜早破并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎的相關性，為早期診治提供臨床依據(jù)。方法：選擇2019年1-9月本院產(chǎn)科收入的未足月胎膜早破孕婦200例為研究對象，其中60例未足月胎膜早破并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎者設為觀察組，140例未足月胎膜早破非絨毛膜羊膜炎者設為對照A組，再選取同期120例足月胎膜早破者設為對照B組，160例足月正常孕婦設為對照C組，比較四組孕婦入院時、分娩前（抗生素使用前）的ICAM-1、血清降鈣素原（PCT）、白細胞計數(shù)（WBC）和C-反應蛋白（CRP）水平。結果：觀察組孕婦分娩前血清ICAM-1、PCT、WBC、CRP水平均顯著高于入院時，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組入院時與分娩前血清ICAM-1、PCT、WBC、CRP水平均顯著高于對照A、B、C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;對照A組入院時與分娩前血清ICAM-1、PCT、WBC、CRP水平均顯著高于對照B組和對照C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;對照B組入院時與分娩前血清ICAM-1、PCT、CRP水平均顯著高于對照C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組孕婦入院時血清ICAM-1水平與血清PCT、WBC、CRP水平間均呈顯著正相關關系（P<0.05）;觀察組孕婦分娩前血清ICAM-1水平與血清PCT、WBC、CRP水平均呈出顯著正相關關系（P<0.05）。結論：未足月胎膜早破并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎者的血清ICAM-1與PCT、WBC、CRP水平間均呈現(xiàn)出正相關關系，對早期診斷絨毛膜羊膜炎及其感染嚴重程度，改善母嬰結局，有重要的臨床應用價值。

【關鍵詞】 胞間黏附分子-1 胎膜早破 絨毛膜羊膜炎 母嬰血清細結局

[Abstract] Objective： To investigate the correlation between serum intercellular adhesion molecule-1 （ICAM-1） and premature rupture of fetal membranes without full term with subclinical chorionic amnitis， and to provide clinical basis for early diagnosis and treatment. Method： A total of 200 pregnant women with premature rupture of membranes before full term， whose obstetric income was from January to September 2019， were selected as the study objects， among them， 60 cases of premature rupture of membranes before full term complicated with subclinical chorionic amnitis were set as the observation group， 140 cases of premature rupture of fetal membranes before full term and non-chorionic amnitis were set as control group A. During the same period， 120 cases of full-term premature rupture of fetal membranes were selected as control group B， and 160 cases of full-term normal pregnant women were selected as control group C. The levels of ICAM-1， serum procalcitonin （PCT）， white blood cell count （WBC） and c-reactive protein （CRP） were compared at admission and before delivery （before antibiotic use）. Result： The serum levels of ICAM-1， PCT， WBC and CRP in the observation group before delivery were significantly higher than those at admission， with statistically significant differences （P<0.05）. The serum levels of ICAM-1， PCT， WBC and CRP in the observation group before delivery were significantly higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The serum levels of ICAM-1， PCT， WBC and CRP in control group A were significantly higher than those in control group B and C at the time of admission and before delivery， the differences were statistically significant （P<0.05）. The serum levels of ICAM-1， PCT and CRP in control group B were significantly higher than those in control group C at admission and before delivery， the differences were statistically significant （P<0.05）. In the observation group， there was a significant positive correlation between serum ICAM-1 level and serum PCT， WBC and CRP levels （P<0.05）. In the observation group， there was a significant positive correlation between serum ICAM-1 level and serum PCT， WBC and CRP levels （P<0.05）. Conclusion： There is a positive correlation between serum ICAM-1 level and serum PCT， WBC and CRP levels at admission in patients with preterm premature rupture of membranes complicated with subclinical chorioamnionitis， it has important clinical value in early diagnosis of chorioamnionitis and the severity of its infection and in improving maternal and fetal outcomes.[Key words] Serum intercellular adhesion molecule-1 Premature rupture of membranes Chorioamnionitis Maternal and fetal outcomesFirst-authors address： Peoples Hospital of Gaoming District in Foshan City， Foshan 528500， China

胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）屬于比較常見的一種產(chǎn)科并發(fā)癥，其中未足月胎膜早破發(fā)生率占PROM的2.0%～3.5%[1]。絨毛膜羊膜炎是胎膜早破的重要并發(fā)癥，往往引起早產(chǎn)，臨床上多通過血清降鈣素原（PCT）、白細胞計數(shù)（WBC）和C-反應蛋白（CRP）水平等對其感染、感染程度進行判斷，但臨床實踐中顯示，上述相關炎性參考指標應用在未足月胎膜早破并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎診斷中的特異性較低。近年來，有研究表明，血清細胞間黏附分子-1（ICAM-1）與未足月胎膜早破并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎間存在明顯相關性，可以作為該病診斷的特異性指標之一[2]。但國內(nèi)對于ICAM-1與未足月胎膜早破并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎間關系的研究尚較少[3]。本研究通過檢測未足月胎膜早破孕婦血清中ICAM-1水平，觀察ICAM-1與未足月胎膜早破并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎的關系，為早期診斷未足月胎膜早破并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎提供重要的臨床依據(jù)，從而改善母嬰預后。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1-9月本院產(chǎn)科收入的未足月胎膜早破孕婦200例為研究對象，納入標準：（1）符合《婦產(chǎn)科學》未足月胎膜早破診斷標準，①陰道液干燥片檢查可見羊齒狀結晶;②流出液pH值>7;③患者自覺陰道流液;④陰道窺器可見陰道后穹窿處有液池或羊水自宮頸口流出，符合上述③+其他任意一項即可確診[4-5]。（2）符合《婦產(chǎn)科學》臨床絨膜羊膜炎診斷標準，孕婦體溫≥38 ℃，且具備以下任意一項，①子宮有壓痛;②孕婦心率≥100次/min;③實驗室檢查WBC≥1.5×109/L;④陰道流液伴惡臭;體溫正常者，則須具備上述4項方可確診。（3）病理診斷，胎盤取樣病檢，400倍鏡下可見10個不相鄰區(qū)域，若可見≥10個多形核白細胞即可確診[6]。（4）皆經(jīng)B超證實為單胎妊娠。排除標準：（1）入院前2周內(nèi)曾使用過抗生素治療;（2）合并妊娠期及產(chǎn)期并發(fā)癥、原發(fā)性糖尿病、高血壓、冠心病等病史;（3）入院時未進入產(chǎn)程;（4）既往吸煙史、習慣性流產(chǎn)史;（5）孕期尿液檢查提示尿路感染（清潔中斷尿培養(yǎng)細菌定量≥105/mL），合并尿路菌血癥，伴發(fā)熱、尿路刺激征;（6）合并精神障礙疾病。其中60例未足月胎膜早破并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎者設為觀察組，平均孕周（31.54±3.01）周，140例未足月胎膜早破非絨毛膜羊膜炎者設為對照A組，平均孕周（31.52±3.02）周，再選取同期120例足月胎膜早破者設為對照B組，平均孕周（38.56±1.33）周，160例足月正常孕婦設為對照C組，平均孕周（38.44±1.28）周。受試者均自愿簽署知情同意書，該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 所有入組孕婦在入院24 h內(nèi)、分娩前（抗生素使用前）采集其肘靜脈血5 mL，靜置后，經(jīng)3 000 r/min離心處理15 min后獲取上層血清，置于-80 ℃冰箱內(nèi)備用。應用上海酶聯(lián)生物有限公司的試劑盒，采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測血清中的ICAM-1、CRP水平，應用上海江萊生物科技有限公司的人降鈣素原（PCT）試劑盒，采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測血清中的PCT水平，均嚴格按照試劑盒上說明書進行操作;應用邁瑞B(yǎng)C-5800血細胞分析儀對靜脈血中白細胞分類計數(shù)，正常成年人WBC數(shù)值范圍為（4～10）×109/L[7]。

1.3 觀察指標 比較四組孕婦入院時、分娩前（抗生素使用前）的ICAM-1、血清PCT、WBC和CRP水平，并做出關系曲線圖觀察數(shù)據(jù)間的內(nèi)在聯(lián)系。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗或F檢驗;計數(shù)資料用（%）表示，采用字2檢驗;數(shù)據(jù)間關系采用卡爾皮爾遜（Pearson）相關性分析，系數(shù)r絕對值0.1～1.0為有相關性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 四組孕婦一般資料比較 四組孕婦的平均年齡、平均孕次、平均產(chǎn)次比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 四組孕婦入院時、分娩前血清ICAM-1水平比較 觀察組孕婦分娩前血清ICAM-1水平顯著高于入院時，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.576，P>0.05）;對照A、B、C組孕婦分娩前與入院時血清ICAM-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（t=0.700、0.464、0.475，P>0.05）;觀察組入院時與分娩前血清ICAM-1水平均顯著高于對照A、B、C組（P<0.05）;對照A組入院時與分娩前血清ICAM-1水平均顯著高于對照B組和對照C組（P<0.05）;對照B組入院時與分娩前血清ICAM-1水平顯著高于對照C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 四組孕婦入院時、分娩前血清PCT水平比較 觀察組孕婦分娩前血清PCT水平顯著高于入院時，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.063，P<0.05）;對照A、B、C組孕婦分娩前與入院時血清PCT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（t=0.425、0.155、0.000，P>0.05）;觀察組入院時與分娩前血清PCT水平均顯著高于對照A、B、C組（P<0.05）;對照A組入院時與分娩前血清PCT水平均顯著高于對照B組和對照C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;對照B組入院時與分娩前血清PCT水平顯著高于對照C組（P<0.05）。見表3。

2.4 四組孕婦入院時、分娩前血清WBC水平比較 觀察組孕婦分娩前血清WBC水平顯著高于入院時，差異有統(tǒng)計學意義（t=6.255，P<0.05）;對照A、B、C組孕婦分娩前與入院時血清WBC水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（t=0.280、0.503、1.907，P>0.05）;觀察組入院時與分娩前血清WBC水平均顯著高于對照A、B、C組（P<0.05）;對照A組入院時與分娩前血清WBC水平均顯著高于對照B組和對照C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;對照B組入院時血清WBC水平顯著高于對照C組（P<0.05）;對照B組分娩前血清WBC水平與對照C組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

2.5 四組孕婦入院時、分娩前血清CRP水平比較 觀察組孕婦分娩前血清CRP水平顯著高于入院時，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.426，P<0.05）;對照A、B、C組孕婦分娩前與入院時血清CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（t=0.115、0.354、0.154，P>0.05）;觀察組入院時與分娩前血清CRP水平均顯著高于對照A、B、C組（P<0.05）;對照A組入院時與分娩前血清CRP水平均顯著高于對照B組和對照C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;對照B組入院時與分娩前血清CRP水平顯著高于對照C組（P<0.05）。見表5。

2.6 觀察組孕婦入院時和分娩前血精ICAM-1水平與血清PCT、WBC、CRP水平的關系 觀察組孕婦入院時血清ICAM-1水平與血清PCT、WBC、CRP水平均呈顯著正相關關系（r=0.981、0.949、0.892，P<0.05）;觀察組孕婦分娩前血清ICAM-1水平與血清PCT、WBC、CRP水平均呈顯著正相關關系（r=0.956、0.963、0.971，P<0.05）。

3 討論

近年來，隨著我國PROM發(fā)生率不斷增加，未足月胎膜早破的發(fā)生率也相應增加，近年報道中統(tǒng)計，我國足月胎膜早破發(fā)生率約為10%，未足月胎膜早破發(fā)生率為2.0～3.5%[8-9]，組織學絨毛膜羊膜炎是胎膜早破孕婦最為常見的一種并發(fā)癥，引起早產(chǎn)率達50%以上，且未足月胎膜早破并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎時，容易引起母嬰感染，增加母嬰圍生期并發(fā)癥率及病死率。近年國外相關研究指出，孕婦血清中ICAM-1水平與未足月胎膜早破并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎間存在密切相關[10]，且與新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率也有關系，胎膜早破的孕周越小，宮內(nèi)感染的發(fā)生率則越高，因此，密切監(jiān)測和積極預防未足月胎膜早破對于降低宮內(nèi)感染率和減少母嬰并發(fā)癥發(fā)生率、病死率有重要的臨床意義。但國內(nèi)對于此課題的研究尚缺乏，目前臨床較為常用的是血清PCT、WBC、CRP水平檢測，但在臨床實踐中顯示，孕期許多臨床其他感染因素，皆有可能導致上述指標呈現(xiàn)假陽性，最終唯有胎盤取樣病檢方可確診絨毛膜羊膜炎，但往往已錯過了最佳預防治療時機[11]。

孕婦胎膜早破合并有絨毛膜羊膜炎早期，大部分的孕婦是處于亞臨床狀態(tài)，其臨床表現(xiàn)及癥狀一般不典型，加之普通炎性指標檢測結果特異性不高，容易導致誤漏診發(fā)生。本研究中分別對比四組孕婦入院時、分娩前（抗生素使用前）的ICAM-1、PCT、WBC和CRP水平，統(tǒng)計結果顯示，觀察組入院時與分娩前血清ICAM-1、PCT、WBC、CRP水平均顯著高于對照A、B、C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;提示未足月胎膜早破并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎孕婦的血清ICAM-1水平及常規(guī)炎癥指標檢測水平均顯著高于未并發(fā)絨毛膜羊膜炎及足月孕婦，富建華等[12]報道中也有指出，宮內(nèi)感染發(fā)生率隨著胎膜早破的孕周減小而增加，未足月胎膜早破是并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎的高危獨立影響因素。本研究結果中還顯示，觀察組孕婦分娩前血清ICAM-1、PCT、WBC、CRP水平均顯著高于入院時，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;則進一步提示隨著時間推移，分娩前（抗生素使用前）的感染程度加重，對應血清ICAM-1水平及常規(guī)炎癥指標檢測水平皆相應顯著升高，同時觀察組孕婦入院、時分娩前血清ICAM-1水平與血清PCT、WBC、CRP水平均呈強烈正相關關系（P<0.05），提示血清中ICAM-1水平對于預測宮內(nèi)感染及評估感染嚴重程度均具有很高的臨床應用價值。杜文淵等[13]研究中也有類似結論，通過將未足月胎膜早破并發(fā)絨毛膜羊膜炎、未足月胎膜早破非并發(fā)絨毛膜羊膜炎、足月正常分娩孕婦的胎膜 ICAM-1水平、血清ICAM-1水平進行對比發(fā)現(xiàn)，合并絨毛膜羊膜炎組孕婦的ICAM-1水平均呈現(xiàn)出高表達，且隨著感染程度越重，檢測值也對應升高，考慮是在羊膜腔感染后白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）等細胞因子會共同誘導ICAM-1的產(chǎn)生，使之呈現(xiàn)出高表達，可能與確保免疫細胞向炎癥區(qū)域趨化游走的一個重要機制有關，當黏附分子的表達增加且超出范圍，就會進一步引起血中白細胞大量聚集和被激活，過度降解膠原和纖維蛋白，導致胎膜組織結構變得脆弱，這也可能導致未足月胎膜早破發(fā)生[14-15]。

CRP是一種會隨著炎癥感染程度加重而逐漸升高的敏感性指標，CRP具有識別激活補體途徑、外來病原體、破壞清除宿主細胞的作用，靈敏度高，可用于各種感染的早期識別，臨床也常用于早期絨毛膜羊膜炎的診斷，但特異性較差，容易因為機體合并其他炎癥疾病而導致誤漏診[16]。PCT則是降鈣素的前體蛋白質(zhì)，由甲狀腺濾泡旁細胞分泌，結構穩(wěn)定，不易受到其他因素影響，臨床半衰期長，不易降解，容易被檢出，也常用于臨床早期診斷絨毛膜羊膜炎，相比CRP和WBC，其敏感性和特異性要更高，在診斷細菌感染中，具有良好的陰性預測值，但若孕婦合并其他細菌感染性疾病時，就容易導致誤漏診發(fā)生[17]。IL-6是CRP產(chǎn)生的主要炎性介質(zhì)之一，羊膜腔感染后產(chǎn)生的IL-6、TNF-ɑ可刺激母體肝臟產(chǎn)生CRP，因此IL-6相較CRP能更早預測宮內(nèi)感染的發(fā)生，由IL-6等細胞因子直接誘導的ICAM-1表達，引起羊水中的ICAM-1濃度升高，同時炎癥因子增加了胎盤絨毛血管的通透性，ICAM-1進而進入到母體血液，引起母體血液中ICAM-1濃度升高，且母體血液中ICAM-1濃度只與孕婦是否發(fā)生羊膜腔感染有關，不會受到機體其他炎癥疾病影響，因此，理論上ICAM-1濃度用于預測羊膜腔感染及感染程度，相比CRP、WBC等常規(guī)感染指標診斷精確度更高，誤差更小[18-20]。

目前，對于血清ICAM-1與胎膜早破、并發(fā)絨毛膜羊膜炎發(fā)生、發(fā)展間的關系研究仍尚少，對于ICAM-1調(diào)節(jié)胎膜早破的發(fā)動機制仍未完全明確，仍需進一步深入研究。臨床建議，血清ICAM-1可與血清PCT、WBC、CRP指標聯(lián)合檢測使用，有助于預測胎膜早破并發(fā)亞臨床絨毛膜羊膜炎，以降低母嬰并發(fā)癥和預防新生兒遠期并發(fā)癥，具有重要的臨床應用價值。

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（收稿日期：2019-11-20） （本文編輯：姬思雨）