SP/NK-1R及其與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系

譚曉瑜 黃金智 賴錦勝

摘要：隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展，源自中樞組織的P物質(zhì)（SP）因其廣泛分布于人體各個組織而成為研究的熱點。SP主要通過與其特異性受體神經(jīng)激肽1受體（NK-1）結(jié)合而具有多種生物學(xué)活性，比如誘導(dǎo)炎癥環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的神經(jīng)向性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移及促進(jìn)胰島素抵抗，上述機(jī)制與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病及預(yù)后關(guān)系密切，可作為臨床診治子宮內(nèi)膜癌的一個新靶點。因此，本文就該因子的生物學(xué)功能、在腫瘤方面的作用及其與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：SP/NK-1R;腫瘤功能;子宮內(nèi)膜癌

Abstract：With the development of molecular biology and immunology， substance P（SP）derived from central tissues has become a research focus due to its widespread distribution in various human tissues.SP mainly has a variety of biological activities by binding to its specific receptor neurokinin 1 receptor（NK-1），such as inducing an inflammatory environment，promoting the neurotropy of tumor cells，inducing the proliferation， migration and promotion of tumor cells Insulin resistance，the above mechanism is closely related to the incidence and prognosis of endometrial cancer，and may become a new target for clinical diagnosis and treatment of endometrial cancer.This article reviews the biological function of the factor，its role in tumors，and its relationship with endometrial cancer.

P物質(zhì)（SP）及其受體NK-1R（NK-1 receptor）常被用于幫助化療患者止吐，消炎，輔助癌癥止痛治療等。SP主要通過與其高親和力的神經(jīng)激肽1受體（NK-1R）結(jié)合來調(diào)節(jié)生物學(xué)活性。SP/NK-1R系統(tǒng)在許多人類病理生理過程的分子基礎(chǔ)中發(fā)揮重要作用，例如疼痛，傳染性和炎性疾病等。但其參與癌癥的形成卻是一個新的研究視角，SP與其特異性受體NK-1受體結(jié)合后，通過升高細(xì)胞內(nèi)的鈣離子，刺激糖原分解，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的代謝，同時廣泛地調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞和炎癥因子，產(chǎn)生炎癥內(nèi)環(huán)境，刺激腫瘤細(xì)胞的神經(jīng)向性，在促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移中產(chǎn)生著明顯的影響，本文就該因子的生物學(xué)功能及其參與的臨床病理疾病、在腫瘤方面的作用及其與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 SP/NK-1R系統(tǒng)生物學(xué)特性及其參與的臨床病理疾病

1.1 SP/NK-1R系統(tǒng)的生物學(xué)特性? ?SP是由11個氨基酸殘基組成的神經(jīng)多肽，由Tac-1基因編碼，屬速激肽家族，其最初是作為神經(jīng)遞質(zhì)及疼痛遞質(zhì)而被人們熟悉，SP以自分泌或旁分泌方式在中樞及外周組織中廣泛表達(dá)[1]，SP的生物作用由神經(jīng)激肽受體（NK受體）介導(dǎo)，該神經(jīng)激肽受體屬于視紫紅質(zhì)樣的G蛋白偶聯(lián)受體家族。NK受體有三種已知類型，即NK-1R，NK-2R和NK-3R，與SP的結(jié)合親和力依次為NK-1R>NK-2R>NK-3R，NK-1R也廣泛分布于哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織中[2]。

1.2 SP/NK-1R系統(tǒng)參與的臨床病理疾病? ?SP是一種速激肽，臨床研究數(shù)據(jù)表明[3]，速激肽主要由迷走神經(jīng)C纖維產(chǎn)生，迷走神經(jīng)C纖維釋放P物質(zhì)，與其特異性受體NK-1結(jié)合后可誘導(dǎo)氣道平滑肌收縮，血漿外滲，粘液分泌過多和炎性細(xì)胞浸潤進(jìn)而誘導(dǎo)哮喘發(fā)生。另外，SP通過與其特異性受體NK-1結(jié)合，刺激肥大細(xì)胞釋放介體，例如組胺，類胰蛋白酶，細(xì)胞因子和生長因子，從而增強(qiáng)肥大細(xì)胞引起的皮膚瘙癢，誘導(dǎo)或加重皮膚蕁麻疹[4，5]。SP在人體中廣泛存在，Peng L等[6]研究發(fā)現(xiàn)，SP與NK-1R結(jié)合后，在多個器官的纖維化中，包括心臟，肺，腎和肝纖維化，關(guān)節(jié)纖維化和傷口愈合過程中起重要作用。SP/NK-1R系統(tǒng)引起纖維化主要是通過持續(xù)性損傷臟器細(xì)胞，引發(fā)一系列的炎癥，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，此時基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMPs-1）活性增強(qiáng)，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的過度沉積最終導(dǎo)致纖維化，而在傷口愈合方面，Muangman P等[7]在觀察小鼠傷口愈合反應(yīng)過程中發(fā)現(xiàn)，SP主要是通過增加炎性細(xì)胞密度，尤其是巨噬細(xì)胞的密度，從而促進(jìn)傷口創(chuàng)面的修復(fù)。有研究表明[8]，SP是神經(jīng)源性炎癥的關(guān)鍵因素，并且在引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的疼痛感方面具有重要作用?；加欣w維肌痛，慢性疼痛障礙的患者，腦脊髓液的SP水平明顯升高。神經(jīng)痛主要是在脊髓水平上，通過谷氨酸和GABA結(jié)合誘導(dǎo)痛覺產(chǎn)生，脊髓背角中SP的釋放將與谷氨酸相互作用以增強(qiáng)外周傷害性神經(jīng)遞質(zhì)輸入，誘發(fā)疼痛感產(chǎn)生，SP/NK-1R還參與了情感障礙和嘔吐等疾病。到目前為止，針對這些適應(yīng)癥的NK-1受體的許多拮抗劑的還處于臨床研究開發(fā)階段。

2 SP/NK-1R在腫瘤形成中的作用

2.1 SP/NK-1R系統(tǒng)介導(dǎo)的周圍神經(jīng)侵襲? Li X等[9]研究認(rèn)為，SP刺激腫瘤細(xì)胞及腫瘤周圍組織中過表達(dá)的NK-1R，可能是腫瘤細(xì)胞發(fā)展PNI的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在共培養(yǎng)系統(tǒng)中，SP能夠促進(jìn)神經(jīng)突向外生長和胰腺癌細(xì)胞發(fā)生簇向新生兒背根神經(jīng)節(jié)（DRG）的遷移，并且隨著SP濃度的升高，神經(jīng)突向外生長和胰腺癌細(xì)胞的神經(jīng)向性趨勢愈加明顯，表明了SP能夠介導(dǎo)癌細(xì)胞和神經(jīng)之間的相互作用，因此，對于腫瘤晚期和復(fù)發(fā)的患者，可通過檢測盆腔SP濃度及范圍，進(jìn)而了解是否發(fā)生周圍神經(jīng)侵襲（PNI）以及神經(jīng)侵襲范圍的情況，從而采取不同的手術(shù)方式，改善不同腫瘤分期患者的臨床預(yù)后。王文翔等[10]、王玲玲等[11]研究發(fā)現(xiàn)，子宮腫瘤患者因手術(shù)范圍擴(kuò)大，可引起膀胱功能障礙、直腸蠕動紊亂、性功能障礙等術(shù)后并發(fā)癥，而保留盆腔神經(jīng)的術(shù)式可明顯減少這些并發(fā)癥，從而提高患者術(shù)后生命質(zhì)量，但需要強(qiáng)調(diào)的是，需充分了解癌癥患者周圍神經(jīng)侵襲的情況以及詳盡的術(shù)前評估，嚴(yán)格選擇適宜保留盆腔神經(jīng)的患者，以保障患者的腫瘤結(jié)局和生命安全，若盲目采用保留婦科腫瘤患者的盆腔神經(jīng)術(shù)式，可能是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的一個危險因素。

2.2 SP/NK-1R系統(tǒng)的表達(dá)及其誘導(dǎo)的細(xì)胞功能? ?目前已有很多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)SP/NK-1R系統(tǒng)與腫瘤關(guān)系密切，SP能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移和腫瘤血管生成。Feng F等[12]，Berger M等[13]研究發(fā)現(xiàn)，SP/NK-1R在結(jié)直腸癌（CRC）組織中表達(dá)顯著高于在鄰近正常組織，高表達(dá)SP/NK-1R的患者預(yù)后更差，同時，研究發(fā)現(xiàn)SP物質(zhì)促進(jìn)腫瘤的增殖主要是通過升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。此外，SP與NK-1受體結(jié)合能刺激糖原分解，生長旺盛的腫瘤細(xì)胞利用P物質(zhì)誘導(dǎo)的糖原分解，由此獲得葡萄糖能量來增強(qiáng)代謝[14]。SP和NK-1受體在腫瘤內(nèi)和腫瘤周圍血管中顯著表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，SP能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞提高NK-1受體表達(dá)直接刺激新生血管形成，且新生血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞增殖呈濃度依賴性增加[15，16]。

2.3 SP/NK-1R介導(dǎo)的炎癥? ?近年來，炎癥已經(jīng)被廣泛認(rèn)為是癌癥發(fā)展過程中的一個特征性表現(xiàn)。炎性微環(huán)境中的炎性細(xì)胞及其分泌的炎性因子參與了腫瘤發(fā)展的各環(huán)節(jié)，除了促進(jìn)腫瘤的誘發(fā)和進(jìn)展外，也為上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移提供了基礎(chǔ)[17]。另外，炎癥環(huán)境產(chǎn)生的活性氧（ROS）及活性氮介質(zhì)（RNI）可直接引起細(xì)胞DNA損害，造成基因表達(dá)的不穩(wěn)定性，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[18]，如腸道炎癥，尤其是潰瘍性結(jié)腸炎）和結(jié)腸癌，慢性食管炎導(dǎo)致的Barrett's食管和食管癌，人類乳頭瘤病毒感染引起的宮頸感染和宮頸癌等[19-22]。SP在炎癥的激活中也起著關(guān)鍵作用，關(guān)鍵作用在于與其NK-1R受體結(jié)合能夠廣泛地調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞及促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生，包括促進(jìn)免疫細(xì)胞的遷移、增殖和激活及產(chǎn)生具有促進(jìn)作用的促炎因子（例如IL-6），免疫調(diào)節(jié)和趨化性質(zhì)（例如TNF-α、活化的核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB）等的細(xì)胞因子[23]。炎癥環(huán)境通過擾亂細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，從而導(dǎo)致腫瘤相關(guān)基因的改變或關(guān)鍵細(xì)胞信號蛋白翻譯后修飾的改變，促使癌前細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞免于細(xì)胞凋亡[24]。

2.4 SP/NK-1R參與糖尿病胰島素抵抗? ?流行病學(xué)證據(jù)表明[25]，糖尿病患者某些癌癥的發(fā)生及死亡風(fēng)險較非糖尿病患者增加，糖尿病與癌癥之間可能存在直接和間接的關(guān)聯(lián)，兩者間直接的生物學(xué)機(jī)制可能是胰島素抵抗導(dǎo)致的高胰島素血癥，高濃度胰島素和IGF通過胰島素/IGF軸促進(jìn)癌癥的發(fā)展。胰島素抵抗可由胰島素抵抗激酶來激活，胰島素抵抗激酶是一組能引起胰島素底物（IRS）蛋白質(zhì)信號降解的中介蛋白質(zhì)。例如：IKB激酶（又稱為IKK），其是三種同源蛋白質(zhì)的多聚體（復(fù)合物），分別稱為IKKα，IKKβ和IKKγ。其中IKKβ具有激酶的活性，通過對胰島素底物-2（IRS-2）的降解和胰島素底物-1（IRS-1）的色氨酸磷酸化，削弱胰島素信號，最終引起胰島素抵抗。此類的激酶還有c-Jun N端激酶（JNK），雷帕霉素的哺乳動物靶標(biāo)（mTOR），蛋白激酶C（PKC）和核糖體S6蛋白激酶（S6K）等[26]。有研究發(fā)現(xiàn)[27，28]，SP是這些激酶的關(guān)鍵激活劑之一，作為一種有效的細(xì)胞因子損害胰島素信號傳導(dǎo)，研究表明SP可能是這種不利條件發(fā)病機(jī)制的新參與者，在導(dǎo)致T2DM的發(fā)展的同時，可能還間接地導(dǎo)致癌癥的發(fā)生發(fā)展。另有研究證明[29]，SP與糖尿病之間呈負(fù)相關(guān)，糖尿病患者與非糖尿病患者相比，糖尿病患者血清中含有更低的SP，出現(xiàn)這種相互矛盾的結(jié)果，可能是試驗差異因素，也可能是機(jī)體的一種自我防御反應(yīng)，SP促進(jìn)胰島素抵抗的同時，機(jī)體也積極抵抗這種反應(yīng)，從而出現(xiàn)糖尿病患者血清中的SP更低。由此可見，SP在糖尿病中的發(fā)病機(jī)制不可一概而論。由于目前關(guān)于此方面的研究數(shù)據(jù)較少，有待進(jìn)一步的研究為臨床診治癌癥探索新的方向。

3 SP/NK-1R與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系

SP可作為子宮內(nèi)膜癌周圍神經(jīng)侵襲情況的研究靶點，為臨床評估病情，選擇手術(shù)治療方法及判斷預(yù)后提供新的決策。糖尿病也是子宮內(nèi)膜癌一個很常見的發(fā)病危險因素，SP/NK-1R參與的糖尿病胰島素抵抗，可能也是參與促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的一個重要機(jī)制。另外，童邦菊等[30]研究發(fā)現(xiàn)，SP有明顯的促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖作用，并且隨著SP濃度的增加，細(xì)胞增殖能力逐漸增強(qiáng)，同時還發(fā)現(xiàn)實驗組中血管內(nèi)皮生長因子C（VEGF-C）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達(dá)均高于空白對照組，而NK-1R拮抗劑可抑制這一功能，說明SP/NK-1R系統(tǒng)可通過刺激VEGF-C的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤血管生成，也可通過誘導(dǎo)MMP-9表達(dá)增多而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲，進(jìn)一步闡明了該系統(tǒng)促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，Gharaee N等[31]研究也證實了子宮內(nèi)膜癌患者的血SP濃度顯著高于子宮平滑肌組，而NK1R表達(dá)在晚期和分化程度較低的腫瘤中較高。由于樣本量較少的限制，SP以及NK-1R拮抗劑對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖和侵襲的具體影響機(jī)制的仍需進(jìn)一步去探索研究，但SP/NK-1R系統(tǒng)在促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用是肯定的。

此外，SP/NK-1R介導(dǎo)的炎癥可通過各種炎癥因子和炎癥細(xì)胞促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)[32，33]，白細(xì)胞介素6（IL-6）可通過局部雌激素的生物合成來促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展，還可通過ERK–NF-κB信號通路的自分泌反饋回路直接促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的生長，腫瘤壞死因子α（TNF-α）也可直接促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖，另外，子宮內(nèi)膜癌組織中巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞顯著增加，浸潤的CD68+、CD163+、巨噬細(xì)胞可以上調(diào)炎性細(xì)胞因子IL17A，IL17A又會誘導(dǎo)ERα表達(dá)，最后升高的ERα水平會增加子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的雌激素敏感性，進(jìn)而通過PI3K/AKT途徑刺激子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖[34]。另外，腫瘤中的巨噬細(xì)胞活化后，表達(dá)Sema4D，募集C-Met酪氨酸激酶受體，促進(jìn)腫瘤血管形成，增強(qiáng)腫瘤的侵襲能力[35，36]。SP/NK-1R介導(dǎo)的炎癥還能夠與TNF-α發(fā)揮協(xié)同作用增加芳香化酶的活性[37]，可見，SP/NK-1R介導(dǎo)的促炎環(huán)境不僅可能直接在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，也可能在雌，孕激素失衡方面起作用，間接促進(jìn)子宮內(nèi)膜的惡性轉(zhuǎn)化。

4總結(jié)

SP分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及各組織器官中，調(diào)節(jié)多種生理功能，在人體生理和病理學(xué)中發(fā)揮重要作用，隨著學(xué)者們不斷探索，發(fā)現(xiàn)SP/NK-1R系統(tǒng)與腫瘤形成之間有著不可忽略的關(guān)聯(lián)，SP/NK-1R參與的多種生物學(xué)疾病及腫瘤形成的機(jī)制已被學(xué)者們所認(rèn)識，目前已知SP/NK-1R系統(tǒng)參與的PNI、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖，遷移及血管生成、炎癥、特別是促進(jìn)胰島素抵抗的機(jī)制均與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)。但SP/NK-1R系統(tǒng)與腫瘤之間的具體機(jī)制尚未完全明確，關(guān)于兩者之間關(guān)系的研究成果與臨床探索較少，SP能否通過調(diào)節(jié)NK-1R的水平來改善癌癥發(fā)病率及預(yù)后？SP能否作為判斷子宮內(nèi)膜腫瘤良惡性及預(yù)后的標(biāo)志物？能否針對SP/NK-1R系統(tǒng)參與的生物學(xué)疾病研發(fā)出相應(yīng)的多靶向的納米抑制劑？這些問題還需進(jìn)一步探索，期待未來有更多多中心、大樣本、前瞻性研究來指導(dǎo)臨床腫瘤的診治。

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收稿日期：2020-01-09;修回日期：2020-01-21

編輯/李國苗