無菌醫(yī)療器械包裝驗(yàn)證主要物理性能的檢測(cè)要點(diǎn)及不合格樣品實(shí)例

李婧，王會(huì)如，戰(zhàn)玢

北京市醫(yī)療器械檢驗(yàn)所 （北京 101111）

醫(yī)療器械的安全有效由醫(yī)療器械產(chǎn)品及其包裝的質(zhì)量共同決定，因此，一臺(tái)/套完整的醫(yī)療器械是由產(chǎn)品組件和器械包裝組成的。國內(nèi)外均越來越重視醫(yī)療器械的包裝質(zhì)量，尤其針對(duì)無菌醫(yī)療器械的包裝，均有完整的標(biāo)準(zhǔn)體系對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)和驗(yàn)證。那么，如何驗(yàn)證無菌醫(yī)療器械包裝的符合性，驗(yàn)證包裝性能的哪些參數(shù)是每一個(gè)無菌植入類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)都要關(guān)注的問題。我們只有正確進(jìn)行包裝性能檢測(cè)，才能夠得到可靠有效的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，為醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊(cè)、生產(chǎn)和使用提供幫助。為此，本研究闡述無菌醫(yī)療器械包裝驗(yàn)證主要物理性能的檢測(cè)要點(diǎn)及不合格樣品實(shí)例，僅供同行及廠家參考。

1 無菌醫(yī)療器械包裝概述

無菌醫(yī)療器械包裝包含3個(gè)概念：（1）醫(yī)療器械（medical device），GB/T 19633.1-2015[1]中的3.7給出了醫(yī)療器械的定義，即在醫(yī)療過程中起到輔助作用的器具或試劑；（2）無菌（terminal sterilized），即產(chǎn)品要求無菌使用，此處所指的無菌可以是產(chǎn)品包裝后進(jìn)行滅菌處理，也可以是在無菌條件下進(jìn)行無菌包裝；（3）無菌屏障系統(tǒng)（sterile barrier system，SBS），即防止微生物進(jìn)入并能夠使產(chǎn)品在使用地點(diǎn)無菌取用的最小包裝。本研究討論的是與無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品直接接觸的最小包裝。

常見的無菌醫(yī)療器械包裝有以下幾種形式：（1）預(yù)成型的硬塑加蓋材，硬塑通常用熱成型或壓制成型工藝使其預(yù)成型，蓋材可以是透氣材料或不透氣材料，典型的方式是將蓋材熱封于硬塑上，即吸塑盒（圖1）；（2）易剝離組合袋，典型的結(jié)構(gòu)為一面是膜，另一面是透氣材料，如特衛(wèi)強(qiáng)，這種形式通常稱為紙塑袋（圖2），一般以預(yù)成型的形式供應(yīng)，除留有1個(gè)邊開口外，其他3個(gè)邊均已密封成型；（3）頂頭袋（圖3），主要由兩個(gè)不透氣的膜面組成，其中1個(gè)膜面留有適當(dāng)距離并熱封有透氣材料，透氣材料可以在最后使用時(shí)剝開以便取出醫(yī)療器械。

圖1 吸塑盒

圖2 紙塑袋

圖3 頂頭袋

無菌醫(yī)療器械的安全有效由醫(yī)療器械產(chǎn)品本身及其包裝的質(zhì)量共同決定。在醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料、某些醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則和無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料中，均對(duì)包裝有相關(guān)的要求。

目前，國際上關(guān)于無菌醫(yī)療器械包裝的標(biāo)準(zhǔn)有ISO 11607和EN868系列標(biāo)準(zhǔn)；此外，美國材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)（ASTM）根據(jù)ISO 11607的要求，發(fā)布了一系列方法標(biāo)準(zhǔn)。我國對(duì)上述國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了等同轉(zhuǎn)化或根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行了修改轉(zhuǎn)化。最常用的標(biāo)準(zhǔn)為GB/T 19633.1《無菌醫(yī)療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》、GB/T 19633.2《無菌醫(yī)療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程的確認(rèn)的要求》和YY/T 0681系列《無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法》、YY/T 0698系列《無菌醫(yī)療器械包裝材料》，前兩個(gè)國標(biāo)是對(duì)無菌醫(yī)療器械包裝的總體要求，后兩個(gè)系列的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是試驗(yàn)方法。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)可以依據(jù)方法標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證包裝對(duì)于GB/T 19633的符合性。

2 無菌醫(yī)療器械包裝的驗(yàn)證內(nèi)容

目前，醫(yī)療器械相關(guān)的法規(guī)和文件中未明確規(guī)定無菌醫(yī)療器械包裝驗(yàn)證的項(xiàng)目和指標(biāo)，生產(chǎn)企業(yè)需要根據(jù)選用的包裝形式和包裝材料的特點(diǎn)自行選擇驗(yàn)證項(xiàng)目，并對(duì)判定指標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證時(shí)，可以參考原國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布的無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）[2]，該指導(dǎo)原則中指出無源非植入性醫(yī)療器械有關(guān)貨架有效期注冊(cè)申報(bào)可根據(jù)實(shí)際情況參照?qǐng)?zhí)行；第3部分貨架有效期驗(yàn)證內(nèi)容中提到，包裝系統(tǒng)性能檢測(cè)包括包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等檢測(cè)項(xiàng)目，其中，包裝完整性檢測(cè)項(xiàng)目包括染色液穿透法測(cè)定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力檢測(cè)和氣泡法測(cè)定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等，包裝強(qiáng)度測(cè)試項(xiàng)目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)和模擬運(yùn)輸試驗(yàn)等。此外，指導(dǎo)原則中有提及包裝的穩(wěn)定性和微生物屏障性能。

企業(yè)在做無菌醫(yī)療器械包裝驗(yàn)證時(shí)，可以根據(jù)需要參考選擇上述檢測(cè)項(xiàng)目，檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)可參考表1。

表1 無菌醫(yī)療器械包裝驗(yàn)證項(xiàng)目及參考標(biāo)準(zhǔn)

在對(duì)無菌醫(yī)療器械包裝進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，我們建議設(shè)立多個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)（一般不少于3個(gè)）進(jìn)行檢測(cè)，可采用零點(diǎn)時(shí)間的性能數(shù)據(jù)作為檢測(cè)項(xiàng)目的參照指標(biāo)，驗(yàn)證的批次推薦采用連續(xù)三批，如此得到的驗(yàn)證數(shù)據(jù)更加可靠，且更具代表性。

3 驗(yàn)證中主要物理性能檢測(cè)的要點(diǎn)和不合格實(shí)例

本研究討論的是無菌醫(yī)療器械包裝驗(yàn)證中的主要物理性能，未涉及微生物屏障檢測(cè)的相關(guān)內(nèi)容；此外，運(yùn)輸試驗(yàn)是對(duì)產(chǎn)品單個(gè)運(yùn)輸包裝的檢測(cè)，也不在本研究的討論范圍之內(nèi)。除運(yùn)輸試驗(yàn)外，無菌醫(yī)療器械包裝驗(yàn)證試驗(yàn)用到的包裝中可以添加醫(yī)療器械產(chǎn)品，也可以不添加。

3.1 加速老化試驗(yàn)[3]

實(shí)際老化程序是驗(yàn)證產(chǎn)品有效期，為包裝材料和包裝完整性不隨時(shí)間而降解提供了最佳數(shù)據(jù)，是產(chǎn)品研發(fā)階段必須進(jìn)行的研究，但用時(shí)較長(zhǎng)。加速老化試驗(yàn)為實(shí)現(xiàn)縮短研發(fā)時(shí)間，加快注冊(cè)資料提交，使新產(chǎn)品在短期內(nèi)投放市場(chǎng)提供了可能。為確保加速老化試驗(yàn)真實(shí)反映實(shí)際老化的結(jié)果，實(shí)際老化的研究必須與加速老化同步進(jìn)行，實(shí)際老化的時(shí)間必須進(jìn)行至產(chǎn)品的貨架壽命。如果加速老化數(shù)據(jù)沒有問題，但是實(shí)際老化數(shù)據(jù)有問題，則需要申請(qǐng)注冊(cè)變更。

材料在退化中所包含的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)，這一函數(shù)表述了相同過程溫度每增加或降低10 ℃，大約會(huì)使其化學(xué)反應(yīng)的速率加倍或減半（Q10），因此，可以借助加速老化試驗(yàn)進(jìn)行有效期的驗(yàn)證。

加速老化中有以下幾個(gè)參數(shù)：（1）Q10，溫濕度增減10 ℃對(duì)應(yīng)的老化因子，老化因子的保守值取2；（2）TAA，加速老化溫度，其選擇與材料的性質(zhì)有關(guān)，一般不超過60 ℃；（3）TRT，環(huán)境溫度，即樣品在實(shí)際老化時(shí)儲(chǔ)存的溫度，一般為室溫25 ℃；（4）AAF，加速老化因子，由公式1計(jì)算得到；（5）RTY，預(yù)期的老化時(shí)間，即樣品的預(yù)期有效期；（6）AAT，加速老化時(shí)間，即樣品需要放在老化箱中的時(shí)間，由公式2計(jì)算得到。

對(duì)于RTY推薦選取兩個(gè)點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)，一個(gè)點(diǎn)是產(chǎn)品的預(yù)計(jì)保存期，另一個(gè)點(diǎn)一般選擇預(yù)計(jì)保存期減去1年。其目的是防止產(chǎn)品在預(yù)計(jì)的保存期結(jié)束后不能通過性能測(cè)試，造成試驗(yàn)失敗，多加一個(gè)測(cè)試點(diǎn)，可以確保加速老化得到對(duì)實(shí)時(shí)老化有參考價(jià)值的數(shù)據(jù)。

舉例：某醫(yī)療器械產(chǎn)品的預(yù)期有效期為5年，則加速老化的RTY選取5年和4年兩個(gè)點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)；Q10取保守值2，TAA選擇60 ℃，TRT取室溫25 ℃，計(jì)算加速老化時(shí)間AAT；將已知的數(shù)據(jù)代入（1）（2）中，11.3；老化4年AAT=RTY/AAF=（365×4）/11.3=130 d，老化5年AAT=RTY/AAF=（365×5）/11.3=162 d。

加速老化試驗(yàn)是在加溫條件下進(jìn)行的，對(duì)于濕度敏感的材料要進(jìn)行濕度控制。這些條件對(duì)包裝本身具有一定的挑戰(zhàn)，會(huì)在加速老化后發(fā)生材料斷裂（圖4）、封口張開（圖5）等情況，此時(shí)需要與實(shí)時(shí)老化的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，再確定產(chǎn)品的有效期限。

圖4 材料發(fā)生斷裂

圖5 包裝封口處張開

3.2 密封強(qiáng)度[4]

包裝密封強(qiáng)度測(cè)試的第1步，確定對(duì)包裝4個(gè)邊中的哪個(gè)邊進(jìn)行測(cè)試。雖然標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定選擇的方法，但通常應(yīng)選擇企業(yè)自封的邊進(jìn)行測(cè)試，如果包裝形式是組合袋或頂頭袋的卷材，可以只驗(yàn)證自封的1個(gè)邊，其他3個(gè)卷材預(yù)封邊可以在進(jìn)貨檢驗(yàn)時(shí)進(jìn)行測(cè)試；如果包裝形式是吸塑盒，則4個(gè)邊均應(yīng)進(jìn)行測(cè)試。

包裝密封強(qiáng)度測(cè)試的第2步，裁樣，即將包裝封口裁切成寬度為15 mm 或25 mm 的長(zhǎng)方形樣品，裁切位置應(yīng)該在測(cè)試邊上隨機(jī)選取，盡量覆蓋密封邊的各個(gè)部位。

包裝密封強(qiáng)度測(cè)試的第3步，用拉力機(jī)測(cè)試長(zhǎng)度為15 mm 或25 mm 包裝的封口強(qiáng)度，結(jié)果用N/15 cm 或N/25 cm 表示。標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0681.2軟性屏障材料的密封強(qiáng)度檢測(cè)是開放型的標(biāo)準(zhǔn)，只規(guī)定了檢測(cè)的方法，并未給出判定的標(biāo)準(zhǔn)，需要企業(yè)自己驗(yàn)證適合自己產(chǎn)品的判定標(biāo)準(zhǔn)，密封強(qiáng)度的值過小或過大均不宜，過小，容易在使用前發(fā)生包裝封口張開，破壞無菌屏障；過大，容易造成開啟時(shí)材料掉屑，污染包裝內(nèi)的產(chǎn)品（圖6）。

3.3 無約束包裝抗內(nèi)壓破壞[5]

無約束包裝抗內(nèi)壓破壞檢測(cè)是測(cè)試包裝在內(nèi)壓發(fā)生變化后是否能夠保持包裝完整性的能力，包含脹破、蠕變和蠕變至脹破3個(gè)試驗(yàn)，均是為了評(píng)價(jià)包裝在受到壓差變化時(shí)是否能夠保持完整性。

需要經(jīng)過航空運(yùn)輸?shù)尼t(yī)療器械產(chǎn)品，均需要做無約束包裝抗內(nèi)壓破壞的測(cè)試，真空包裝可以免除此項(xiàng)。

圖6 密封強(qiáng)度過大情況實(shí)例

對(duì)帶有透氣材料的包裝進(jìn)行無約束包裝抗內(nèi)壓破壞測(cè)試時(shí)，應(yīng)在試驗(yàn)前先將透氣材料一面進(jìn)行屏障封堵，封堵的方法包含標(biāo)簽或膠帶粘貼和在透氣材料上涂抹非固體封堵劑。一般實(shí)驗(yàn)室會(huì)選擇用膠帶粘貼透氣材料的方式，粘貼時(shí)應(yīng)注意包裝的邊緣不能有膠帶折疊覆蓋，否則會(huì)影響密封的破裂（圖7）。

圖7 透氣材料膠帶封堵方式實(shí)例

3.4 染色液穿透法測(cè)定透氣包裝的密封泄漏[6]

染色液穿透法是測(cè)試包裝封口是否嚴(yán)密的最直觀的方法，即利用染色液的穿透性檢驗(yàn)包裝封口是否有漏點(diǎn)。頂頭袋兩種材料拼接的部位和信封式密封包裝的中間接縫處容易發(fā)生密封泄漏（圖8）。

圖8 染色法密封泄漏不合格樣品實(shí)例

3.5 內(nèi)壓法檢測(cè)粗大泄漏（氣泡法）[7]

內(nèi)壓法檢測(cè)粗大泄漏是將測(cè)試的包裝置于水槽液面下合適的位置，向包裝內(nèi)充氣，當(dāng)達(dá)到已知250 μm 缺陷處開始有氣泡排出的壓力時(shí)，保持一定的時(shí)間，檢測(cè)包裝上是否存在破損的方法。

當(dāng)被測(cè)包裝中至少有一面是透氣材料時(shí)，透氣材料在一定的壓力下會(huì)有氣泡從包裝內(nèi)部排出，檢測(cè)中一定要注意壓力的控制，以免產(chǎn)生誤判。壓力過大時(shí)，透氣材料產(chǎn)生的氣泡是幾乎覆蓋所有透氣材料的均勻氣泡，此時(shí)僅表示壓力過大而并不是產(chǎn)生了漏點(diǎn)，如果在一定壓力下某一點(diǎn)有連續(xù)的氣泡產(chǎn)生則判定為包裝有破損。

3.6 目力檢測(cè)[8]

目力檢測(cè)是檢驗(yàn)員的目力從距離產(chǎn)品30～45 cm 處進(jìn)行密封檢驗(yàn)，檢驗(yàn)內(nèi)容包括包裝的整個(gè)密封區(qū)域的完整性和一致性。

密封區(qū)域可能出現(xiàn)的缺陷：（1）窄封區(qū)（圖9）容易在產(chǎn)品儲(chǔ)存和運(yùn)輸過程中發(fā)生破損，影響包裝內(nèi)產(chǎn)品的無菌狀態(tài)；過封區(qū)（圖10）容易影響包裝的打開，導(dǎo)致使用不便。

圖9 窄封區(qū)樣品實(shí)例

圖10 過封區(qū)樣品實(shí)例

總之，無菌醫(yī)療器械包裝是保障無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品安全有效的重要組成部分。包裝材料的選擇和包裝形式的確定需要在研發(fā)階段根據(jù)產(chǎn)品的特性、生物相容性及滅菌方式等進(jìn)行確認(rèn)。對(duì)選定后包裝的驗(yàn)證內(nèi)容除了上述主要物理性能外，根據(jù)實(shí)際需要還可進(jìn)行軟包裝材料上印刷墨跡和涂層化學(xué)阻抗評(píng)價(jià)，涂膠層重量、軟性屏障膜抗揉搓性能、軟性屏障和復(fù)合膜抗慢速戳穿性能等檢測(cè)，以及包裝的運(yùn)輸試驗(yàn)和微生物屏障性能評(píng)價(jià)，以保證包裝可以為無菌醫(yī)療器械提供良好的無菌屏障至產(chǎn)品使用前的最后一刻。