褪黑素類保健食品注冊(cè)審評(píng)審批狀況分析與建議

李菲菲，張李偉*，付宗強(qiáng)，姜雨

1(國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局食品審評(píng)中心，北京，100070)2(北京工商大學(xué) 材料與機(jī)械工程學(xué)院，北京，100048)

隨著現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏加快，壓力、焦慮等負(fù)面情緒上漲，由此引發(fā)的睡眠問(wèn)題接踵而來(lái)，以改善睡眠為產(chǎn)品功效的保健食品具有巨大的市場(chǎng)潛力。1996—2015年，我國(guó)已批準(zhǔn)的聲稱為改善睡眠的保健食品共740個(gè)，其中含褪黑素類產(chǎn)品164個(gè)，占比22.16%。為保障人民舌尖上的安全，并落實(shí)“放管服”要求，加快推動(dòng)完善保健食品原料目錄名單，本文以筆者參與跟蹤的褪黑素保健食品原料目錄項(xiàng)目研究工作為切入點(diǎn)，基于保健食品注冊(cè)管理信息系統(tǒng)1996—2015年已批準(zhǔn)產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，結(jié)合注冊(cè)審評(píng)工作，綜合分析20年來(lái)含褪黑素保健食品的審評(píng)審批歷史，從褪黑素生產(chǎn)工藝、安全性及改善睡眠功效方面的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，提出看法與建議，以期為今后工作開展提供參考。

1 材料和方法

1.1 材料來(lái)源

本文數(shù)據(jù)來(lái)源于國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局食品審評(píng)中心(原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局保健食品審評(píng)中心)保健食品注冊(cè)管理信息系統(tǒng)，數(shù)據(jù)起始于1996年我國(guó)保健食品首次注冊(cè)批準(zhǔn)，截止于2015年12月31日。本文中的批準(zhǔn)產(chǎn)品統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)只針對(duì)首次申報(bào)產(chǎn)品，不包括延續(xù)注冊(cè)、轉(zhuǎn)讓、變更等產(chǎn)品類型。

1.2 指標(biāo)選擇

本文以“主要原料含褪黑素”、“保健功能含改善睡眠”等為篩選信息，從保健食品注冊(cè)管理信息系統(tǒng)中導(dǎo)出相關(guān)數(shù)據(jù)，包括：配方主要原料、標(biāo)志性成分/功效成分指標(biāo)、批準(zhǔn)文號(hào)、批準(zhǔn)日期、規(guī)格、食用方法等。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析方法

本文單向有序計(jì)數(shù)資料2組比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)軟件采用SAS 9.4。

2 結(jié)果與討論

2.1 褪黑素產(chǎn)品的安全性

褪黑素又名松果體素，化學(xué)名N-乙?；?5-甲氧基色胺，英文名Melatonin，所以又稱美拉托寧。褪黑素不僅廣泛存在于哺乳動(dòng)物中，也存在于煙草、番茄等植物中[1-2]。它作為松果體分泌的內(nèi)源性激素，具有鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)睡眠的作用，被稱為“生理性催眠劑”[3]，在人體內(nèi)的含量呈現(xiàn)夜峰晝谷的節(jié)律變化[4-5]，并隨著年紀(jì)的增長(zhǎng)呈現(xiàn)不同變化，3歲時(shí)分泌水平最高，30歲開始下降，60～70歲含量極低，這可能也是老年人普遍存在睡眠問(wèn)題的重要原因。含褪黑素的保健食品在市場(chǎng)上存在已久，褪黑素在我國(guó)作為保健食品原料管理。1994年，褪黑素被美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)，可作為膳食補(bǔ)充劑使用；2004年加拿大天然和非處方健康產(chǎn)品局(Natural and Non-prescription Health Products Directorate, NNHPD)發(fā)布了新版管理?xiàng)l例，包括褪黑素在內(nèi)的天然保健產(chǎn)品只要滿足特定的許可、制造、標(biāo)簽和安全標(biāo)準(zhǔn)，就可以在加拿大銷售。

2.1.1 含褪黑素保健食品批準(zhǔn)情況

2.1.1.1 含褪黑素保健食品批準(zhǔn)歷史沿革

保健食品在我國(guó)的批準(zhǔn)歷史可追溯到1996年，褪黑素類產(chǎn)品是最早一批出現(xiàn)在我國(guó)已批準(zhǔn)的保健食品名單中的。由表1可以看出，1996—2015年，改善睡眠類保健食品批準(zhǔn)量基本保持每時(shí)間段180個(gè)的水平，比較恒定。其中褪黑素類保健食品批準(zhǔn)量(22.16%)遠(yuǎn)低于動(dòng)植物類批準(zhǔn)量(77.84%)，經(jīng)wilcoxon檢驗(yàn)二者分布存在顯著性差異(P<0.000 1)。不同時(shí)段間2種配方分布經(jīng)Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)存在顯著性差異(P<0.0001)。

表1 改善睡眠類保健食品批準(zhǔn)情況

注：1)Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)：X2=45.0254，P<0.000 1；Wilcoxon 雙樣本檢驗(yàn)：Z=-4.054 6，P<0.000 1；2)括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)表示該類產(chǎn)品占改善睡眠類產(chǎn)品的百分比

回顧過(guò)去20年的歷史，褪黑素類在1996—2000年批準(zhǔn)量最多，其中僅1997年就批準(zhǔn)38個(gè)產(chǎn)品，家喻戶曉的“腦白金”即于當(dāng)年獲得批準(zhǔn)，由此成功帶動(dòng)了1997年出現(xiàn)的褪黑素保健食品史上最高批準(zhǔn)量，直至1998年，改善睡眠產(chǎn)品中80%以上都為褪黑素類產(chǎn)品。褪黑素類在1996—2000年間占改善睡眠類保健食品的40.23%，隨后驟然下降到13.82%，之后以約每5年3%的概率回升至20%，這也肯定了褪黑素的被認(rèn)可及市場(chǎng)需要。20余年的褪黑素保健食品審批歷史并未見明確的不良反應(yīng)報(bào)道，說(shuō)明經(jīng)批準(zhǔn)的褪黑素類產(chǎn)品按照說(shuō)明書使用是相對(duì)安全的。

2.1.1.2 產(chǎn)品配方較為固定

由表2可以看出，褪黑素類產(chǎn)品配方較為固定。以“褪黑素單方”、“褪黑素+維生素B6(VB6)”為主，合占比91.3%。剩下8.7%“褪黑素+其他”產(chǎn)品多數(shù)為2005年之前批準(zhǔn)的產(chǎn)品，基于當(dāng)時(shí)的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，原料可夾雜有其他功能原料，如螺旋藻、珍珠粉等，有文獻(xiàn)報(bào)道，這些復(fù)方產(chǎn)品安全有效無(wú)毒副作用[6]。2005年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局出臺(tái)褪黑素相關(guān)審評(píng)規(guī)定[7]后，含褪黑素保健食品原料限制在“褪黑素單方”和“褪黑素+B6”，所以褪黑素產(chǎn)品配方相對(duì)較為固定，安全性有保障。

表2 含褪黑素保健食品的原料分類

注：*本文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)整理時(shí)發(fā)現(xiàn)3個(gè)產(chǎn)品無(wú)除褪黑素以外的原輔料信息，因此暫未列入上表統(tǒng)計(jì)

2.1.1.3 褪黑素服用劑量限制

1996—2015年共批準(zhǔn)了86個(gè)褪黑素單方產(chǎn)品，根據(jù)適宜人群的年齡或患睡眠障礙的嚴(yán)重程度，每日推薦用量差別較大，分布在0.5～8 mg/d區(qū)間，本文按每日最小服用量為基準(zhǔn)進(jìn)行分類，具體信息見表3?？梢?4%的劑量分布在1～3 mg/d，83%的劑量分布在2～3 mg/d，尤其2006年以后，100%的劑量分布在2～3 mg/d。這是因?yàn)?005年7月1日發(fā)布的審評(píng)規(guī)定[7]對(duì)褪黑素的服用劑量作出限制，每日服用劑量限制在1～3 mg/d，而絕大部分申請(qǐng)企業(yè)更傾向于將產(chǎn)品中褪黑素設(shè)置在2～3 mg/d。

表3 褪黑素單方產(chǎn)品的每日食用量的分布情況

注：*褪黑素單方產(chǎn)品中有2個(gè)無(wú)褪黑素的每日食用量信息，暫未統(tǒng)計(jì)入表格內(nèi)

2.1.2 褪黑素原料的安全性

2.1.2.1 褪黑素在體內(nèi)不易蓄積

褪黑素是一種內(nèi)源性激素，由大腦松果體合成分泌后通過(guò)各器官腺體毛細(xì)血管網(wǎng)進(jìn)入靜脈，與血液中的白蛋白結(jié)合后通過(guò)肝臟代謝。代謝產(chǎn)物主要是6-羥基褪黑素(6-MHT)，其與硫酸根或葡萄糖醛酸結(jié)合后隨尿液排出[8]。此外，還有少量褪黑素直接通過(guò)尿液或經(jīng)去甲基代謝途徑排出[9-10]，基本不在體內(nèi)蓄積。

2.1.2.2 中短期使用未見不良反應(yīng)報(bào)道

由于未成年人、孕婦、乳母人群中使用褪黑素的研究不充分，很多國(guó)家規(guī)定褪黑素適用于成人，禁用于孕婦和乳母[11-13]。曾有一例雙盲試驗(yàn)報(bào)道，受試者為22～55歲健康男性，每日服用10 mg褪黑素膠囊或安慰劑，持續(xù)28 d，結(jié)果顯示部分受試者出現(xiàn)頭疼、頭暈的不良反應(yīng)，但該反應(yīng)與安慰劑組沒有顯著差異[14]。也有其他類似的報(bào)道，這些不良反應(yīng)并不隨服用劑量而變化[13]。短期服用褪黑素很少會(huì)對(duì)人體造成不良影響，但長(zhǎng)期服用對(duì)人體的影響學(xué)術(shù)界還存在爭(zhēng)論[15]。

2.2 褪黑素的有效性

2.2.1 國(guó)內(nèi)外官方報(bào)道

加拿大：2013年發(fā)布的褪黑素口服[11]和舌下含服[12]的褪黑素產(chǎn)品許可證行業(yè)指南中規(guī)定了褪黑素改善睡眠的相關(guān)功能聲稱，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間(增加睡眠質(zhì)量)或縮短入睡時(shí)間或調(diào)節(jié)人體晝夜節(jié)律，推薦服用量為0.1～10 mg/d，消除或減小時(shí)差不適感的推薦劑量為0.5～10 mg/d。

歐盟：2010年，歐盟食品安全委員會(huì)EFSA允許褪黑素以緩解時(shí)差不適感的功能添加在食品中，并規(guī)定了最小使用量為0.5 mg/d[16]。2011年，EFSA增加了褪黑素縮短入睡時(shí)間的功能，最小使用量為1 mg/d[17]。

中國(guó)：2005年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)發(fā)布202號(hào)文[7]：關(guān)于印發(fā)《營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑申報(bào)與審評(píng)規(guī)定(試行)》等8個(gè)相關(guān)規(guī)定的通告，規(guī)定以褪黑素為原料生產(chǎn)的保健食品，申報(bào)的保健功能暫限定為改善睡眠，推薦服用量為1～3 mg/d。

2.2.2 文獻(xiàn)報(bào)道

很多文獻(xiàn)報(bào)道，一定劑量[0.08～3 mg/(kg·bw)]的褪黑素干預(yù)小鼠睡眠試驗(yàn)，可以達(dá)到改善睡眠的效果，根據(jù)動(dòng)物與人體間的等效劑量換算公式[18]，折合成成人(以60 kg計(jì))等效劑量大約為0.4～14.6 mg/d。周宇紅等[19]研究發(fā)現(xiàn)，0.083、3 mg/(kg·bw)的褪黑素干預(yù)量可以顯著延長(zhǎng)小鼠睡眠時(shí)間，提高入睡率，并隨著干預(yù)量的增大，改善睡眠效果越顯著。魏濤等[20]、梁慧莉等[21]研究發(fā)現(xiàn)，0.5、1 mg/(kg·bw)的褪黑素干預(yù)量顯著延長(zhǎng)小鼠睡眠時(shí)間，提高入睡率。0.23 mg/(kg·bw)的褪黑素干預(yù)量即可顯著縮短睡眠潛伏期，并隨劑量的提高而更加顯著[21-22]。龔廣予[23]還報(bào)道了超高溫滅菌牛奶中添加0.5 mg/(kg·bw)的褪黑素可以顯著縮短入睡時(shí)間，給藥1.5 mg/(kg·bw)的褪黑素劑量時(shí)，可以從多方面改善睡眠，如縮短入睡時(shí)間、延長(zhǎng)睡眠時(shí)間、提高入睡率。

另有一些人群試驗(yàn)也表明，褪黑素可以多方面提高睡眠質(zhì)量。KAYUMOV等[24]報(bào)道了一例隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為4周給藥褪黑素5 mg/d(安慰劑)，空白1周，4周給藥安慰劑5mg/d(褪黑素)，患有睡眠時(shí)相延遲綜合癥的22個(gè)志愿者納入研究。結(jié)果表明，服用褪黑素后睡眠潛伏期顯著縮短，并且志愿者反饋褪黑素階段的自己經(jīng)過(guò)睡眠休息后，比安慰劑階段更不易犯困和疲乏，且4周的實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。VAN等[25]在2010年報(bào)道了一篇meta分析，納入研究的人群都為睡眠時(shí)相延遲綜合癥患者(91位成人、226位兒童)，褪黑素干預(yù)量為0.3～6 mg/d，結(jié)論為外源性補(bǔ)充褪黑素可有效改善睡眠節(jié)律，調(diào)節(jié)患者的內(nèi)源性褪黑素分泌節(jié)奏。SLETTEN等[26]在2018年報(bào)道了一例隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，116位患有延時(shí)睡眠-清醒障礙癥狀的志愿者(62男54女，均齡29歲)納入研究，經(jīng)過(guò)4周0.5 mg/d褪黑素或安慰劑的攝入，結(jié)果表明，褪黑素組較對(duì)照組的入睡時(shí)間提前了34 min(P<0.05)，且睡眠過(guò)程中前1/3時(shí)段的睡眠質(zhì)量和效力都有所提高，而睡眠相關(guān)損害、睡眠障礙、失眠的嚴(yán)重程度、功能失調(diào)都有所降低。

2.3 褪黑素原料及產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的可控性

2.3.1 褪黑素標(biāo)準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)外的收錄情況

褪黑素不屬于普通食品、藥食兩用、新食品原料，無(wú)國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，在我國(guó)被允許作為保健食品原料使用。申請(qǐng)人用的褪黑素原料標(biāo)準(zhǔn)一般都為自訂的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品中褪黑素檢測(cè)方法常為《保健食品中褪黑素含量的測(cè)定》(GB/T 5009.170—2003)。2016年《保健食品注冊(cè)與備案管理辦法》實(shí)施后，作為配套文件的《保健食品注冊(cè)申請(qǐng)服務(wù)指南》明確要求，企業(yè)自訂原料標(biāo)準(zhǔn)需提供來(lái)源、制法、標(biāo)志性成分含量、污染物、微生物等指標(biāo)[27]。

美國(guó)藥典和英國(guó)藥典收錄了褪黑素，并對(duì)其原料質(zhì)量做出了規(guī)定[28-29]。各項(xiàng)指標(biāo)規(guī)定詳見表4。我國(guó)要求的褪黑素原料純度比國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)的下限要求更高，應(yīng)達(dá)99.5%以上[7]。

2.3.2 褪黑素原料生產(chǎn)工藝明確可控

褪黑素為白色或類白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇等有機(jī)溶劑[30]。天然提取法過(guò)程復(fù)雜、純度差、成本高，極少應(yīng)用。褪黑素原料主要來(lái)自于化學(xué)合成法?；瘜W(xué)合成法主要以含苯環(huán)衍生物的分子或丙二酸二乙酯、丙烯腈等為原料或經(jīng)一系列化學(xué)反應(yīng)制得含吲哚結(jié)構(gòu)的褪黑素，主要都為5-甲氧基色胺經(jīng)乙?；苽涠蒣31-33]。經(jīng)市場(chǎng)調(diào)研，目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家所用的化學(xué)合成法的原料均為丙二酸二乙酯、丙烯腈，經(jīng)過(guò)加成、偶合、成環(huán)、開環(huán)、脫羧、?；磻?yīng)而成。

表4 其他國(guó)家褪黑素原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定

2.3.3 產(chǎn)品工藝簡(jiǎn)單成熟可控

由表5可以看出，不同劑型間分布存在顯著性差異(P<0.000 1)，從數(shù)量上看，片劑占到近1/2，其次硬膠囊(35.76%)，再次軟膠囊(10.91%)，其他劑型如口服液、沖劑、含片等只占很少一部分(4.24%)，但從趨勢(shì)上看，片劑呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，軟膠囊則呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，2011—2015年幾乎各占1/3，呈現(xiàn)平均化狀態(tài)，而其他劑型則銷聲匿跡。片劑、硬膠囊等常見劑型的產(chǎn)品工藝設(shè)備普遍，工藝簡(jiǎn)單成熟可控，適合作為褪黑素的載體形式[34]。

表5 褪黑素類保健食品的產(chǎn)品劑型情況

注：Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)：X2=26.3878，P<0.000 1;*衛(wèi)生部時(shí)期有2款產(chǎn)品為雙劑型搭配食用。其中一款為片劑+口服液搭配食用，另一款為硬膠囊+口服液搭配食用，因此本表中重復(fù)統(tǒng)計(jì)了2次劑型，本文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)整理時(shí)發(fā)現(xiàn)衛(wèi)生部時(shí)期的1個(gè)產(chǎn)品查閱不到相關(guān)配方、劑型信息，暫不列入上表統(tǒng)計(jì)

2.4 褪黑素納入保健食品原料目錄的可行性

國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第13號(hào)公布《保健食品原料目錄與保健功能目錄管理辦法》[35]為褪黑素納入保健食品原料目錄提供了依據(jù)，結(jié)合上文綜述分析，褪黑素具有20余年的國(guó)內(nèi)外食用歷史，安全性上未見不良反應(yīng)報(bào)道，并有一定規(guī)模的保健食品批準(zhǔn)數(shù)據(jù)支持(見表1)，褪黑素改善睡眠功效對(duì)應(yīng)的食用劑量也具有國(guó)內(nèi)外官方標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)支撐(見文2.2和表3)，褪黑素原料的生產(chǎn)工藝、檢測(cè)方法等都可實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化管理(見文2.3)，從現(xiàn)有資料來(lái)看，褪黑素適合納入保健食品原料目錄。

3 結(jié)論與建議

3.1 結(jié)論

褪黑素產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不是獨(dú)立存在的，而是緊密結(jié)合相互影響的，通過(guò)上文綜述分析，可以得出以下幾點(diǎn)結(jié)論：一是褪黑素1～3 mg/d對(duì)改善睡眠是安全有效的，建議納入保健食品原料目錄，進(jìn)行備案制管理；二是褪黑素原料生產(chǎn)工藝和檢測(cè)方法較為明確，建議制定褪黑素專屬的保健食品原料標(biāo)準(zhǔn)，方便以后注冊(cè)和備案。

3.2 政策建議

社會(huì)老齡化讓褪黑素產(chǎn)品具有巨大的市場(chǎng)潛力，若褪黑素納入備案制管理，將大大降低生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管部門的制度成本，建議加快推進(jìn)褪黑素保健食品原料目錄研究工作。

針對(duì)市場(chǎng)上還存在的“褪黑素+其他”產(chǎn)品，以及有些產(chǎn)品的食用推薦量低于1 mg或超過(guò)3 mg的產(chǎn)品如何妥善處理，需要監(jiān)管部門縝密研究，出臺(tái)相關(guān)規(guī)定規(guī)范行業(yè)，并讓這些產(chǎn)品平穩(wěn)過(guò)渡。

褪黑素作為內(nèi)源性激素，長(zhǎng)期食用安全性信息不足，科學(xué)文獻(xiàn)不充分，有待后續(xù)進(jìn)一步研究，可參考國(guó)外膳食補(bǔ)充劑標(biāo)簽，建議注意事項(xiàng)增加“不建議長(zhǎng)期食用”，“食用一段時(shí)間后停用，經(jīng)咨詢醫(yī)生給出健康建議后再?zèng)Q定是否繼續(xù)服用”等溫馨提示。