康柏西普玻璃體腔注射治療病理性近視脈絡膜新生血管的臨床研究

高長華 林雪松 徐素珠 張晉鋒 翁媛媛

【摘要】 目的：探討康柏西普（1+PRN）玻璃體腔注射治療病理性近視脈絡膜新生血管（PM-CNV）的臨床效果。方法：回顧分析2017年1月-2018年6月在筆者所在醫(yī)院接受康柏西普（1+PRN）玻璃體腔注射治療的PM-CNV患者23例25眼，隨訪1年，比較治療前、治療后1、3、12個月最佳矯正視力（BCVA LogMAR）、黃斑中心視網膜厚度（CMT），觀察平均注射次數(shù)及并發(fā)癥。結果：治療前、治療后1、3、12個月BCVA（LogMAR）分別為0.82±0.22、0.57±0.24、0.52±0.24、0.58±0.23;CMT分別為（325.96±34.34）、（219.56±28.39）、（217.36±26.50）、（221.00±28.08）μm。治療后1、3、12個月BCVA（LogMAR）較治療前提高，四個時間點比較差異有統(tǒng)計學意義（F=8.06，P=0.000）;治療后1、3、12個月BCVA（LogMAR）間比較，差異無統(tǒng)計學意義（F=0.492，P=0.614）。治療后1、3、12個月CMT較治療前降低，四個時間點比較差異有統(tǒng)計學意義（F=81.87，P=0.000），治療后1、3、12個月CMT間比較，差異無統(tǒng)計學意義（F=0.11，P=0.896）。隨訪結束時，注射次數(shù)為2（2，3）次;未發(fā)現(xiàn)明顯并發(fā)癥。結論：康柏西普（1+PRN）玻璃體腔注射治療病理性近視脈絡膜新生血管安全、有效。

【關鍵詞】 病理性近視 脈絡膜新生血管 康柏西普 玻璃體腔注射

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.08.005??文獻標識碼 A??文章編號 1674-6805（2020）08-00-04

Clinical Study on the Treatment of Intravitreal Conbercept for Pathologic Myopic Choroid Neovascularization/GAO Changhua， LIN Xuesong， XU Suzhu， ZHANG Jinfeng， WENG Yuanyuan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（8）： -14

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of treatment of intravitreal Conbercept by 1+PRN for pathological myopia choroid neovascularization. Method： A total of 25 eyes of 23 PM-CNV patients who received intravitreal Conbercept by 1+PRN in our hospital from January 2017 to June 2018 retrospectively analyzed. Followed up for 1 year， and the best corrected visual acuity （BCVA LogMAR）， center macular thickness before and 1， 3， 12 months after treatment， average injection number and complication were compared. Result： Before and 1， 3， 12 months after treatment， the BCVA（LogMAR） were 0.82±0.22， 0.57±0.24， 0.52±0.24 and 0.58±0.23 respectively. The CMT were （325.96±34.34）， （219.56±28.39）， （217.36±26.50）， and （221.00±28.08） μm respectively. The BCVA （LogMAR） of 1， 3， 12 months after treatment were improved compare with that before treatment， with statistically significant difference （F=8.06， P=0.000）. Pairwise comparison between the BCVA （LogMAR） of 1， 3， 12 months after treatment showed no significant difference （F=0.492， P=0.614）. The CMT of 1， 3， 12 months after treatment decreased compared with that before treatment， with statistically significant differences （F=81.87， P=0.000）. Pairwise comparisons between CMT of 1， 3， 12 months after treatment showed no significant difference （F=0.11， P=0.896）. At the end of follow-up， the number of injection was 2 （2， 3）; no significant complication were found. Conclusion： The treatment of the intravitreal Conbercept by 1+PRN for pathological myopia choroid neovascularization is safe and effective.

[Key words] Pathological myopia Choroid neovascularization Conbercept Intravitreal injection

First-authors address： Ningde Hospital Affiliated to Fujian Medical University， Ningde 352100， China.

病理性近視脈絡膜新生血管（pathologic myopia choroidal neovascularization，PM-CNV）在病理性近視眼中的發(fā)生率為5%～11%[1]，是病理性近視（PM）最主要的黃斑部并發(fā)癥之一，嚴重威脅患者視力。我國是近視高發(fā)的國家，人口基數(shù)大，患病人數(shù)多，特別是50歲以下中青年患者，危害大，需要得到關注。近年來，PM-CNV逐漸引起眼科醫(yī)生的重視。PM-CNV既往的治療方法主要有激光、手術、光動力療法（PDT）等，因其治療效果不理想或應用條件的限制，現(xiàn)在已不用或少用。目前，抗血管內皮生長因子（anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF）玻璃體腔注射治療已成為PM-CNV的一線治療方法，anti-VEGF藥物包括貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普等，前三種制劑已被廣泛應用于PM-CNV的治療，并取得較好的效果。而康柏西普應用于PM-CNV治療的研究尚不多。筆者觀察了一組PM-CNV患者接受康柏西普玻璃體腔注射治療后的效果，現(xiàn)總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性病例分析，2017年1月-2018年6月在筆者所在醫(yī)院確診的PM-CNV共23例25眼納入研究，納入標準：

（1）屈光度>-6.0 D或眼軸長度（AL）>26.5 mm;（2）高度近視眼底改變;（3）光相干斷層掃描（OCT）、熒光素眼底血管造影（FFA）和/或光相干斷層掃描血管成像（OCTA）顯示黃斑中心凹下或中心凹旁CNV;（4）BCVA≥0.02、自覺視力下降、視物變形、眼前黑影漂浮或視物遮擋[2]。排除標準：（1）隨訪時間<12個月;（2）接受過其他藥物玻璃體腔注藥或PDT等治療;

（3）AMD、特發(fā)性脈絡膜新生血管或繼發(fā)于外傷、脈絡膜炎、血管樣條紋的脈絡膜新生血管;（4）合并有糖尿病性視網膜病變、視網膜靜脈阻塞等視網膜血管病變;（5）合并有影響眼底觀察的嚴重屈光間質混濁等眼部疾病。其中男10例，女13例;右眼11眼，左眼14眼，年齡29～73歲，平均（51.0±13.5）歲，近視度數(shù)-6.75～-14.00 D，平均（-10.78±1.97）D，BCVA（LogMAR）1.4～0.4，平均（0.82±0.22）。CMT 253～419 μm，平均（325.96±34.34）μm，出現(xiàn)癥狀至接受治療時的病程為2～90 d，平均（31.52±19.40）d。

1.2 方法

1.2.1 一般檢查 所有患眼均行BCVA、眼壓、醫(yī)學驗光、裂隙燈顯微鏡聯(lián)合前置鏡、LS900光學眼生物測量儀測眼軸、彩色眼底照相、OCT、FFA和/或OCTA檢查。采用標準對數(shù)視力表行BCVA檢查，檢查由同一經驗豐富驗光師嚴格按視力矯正的規(guī)范操作步驟進行，記錄時換算為最小分辨角對數(shù)（LogMAR）視力。采用日本Topcon公司非接觸式眼壓計行眼壓檢查;采用德國海德堡眼底血管造影儀行FFA檢查;采用德國蔡司公司高分辨血流OCT（OCTA）檢查OCT、OCTA。OCT檢查以黃斑為中心，掃描范圍6 mm×6 mm，圖像像素512×128。黃斑中心視網膜厚度（cular thickness，CMT）檢查即RPE層內表面到黃斑中心凹視網膜神經上皮層內表面垂直距離;OCTA檢查掃描光源840 nm，掃描速度7 000 A/s，軸向分辨率5 μm，橫向分辨率15 μm，黃斑區(qū)掃描范圍3 mm×3 mm，如果不能獲得完整CNV圖像則改為6 mm×6 mm。檢查由同一經驗豐富技師完成，重復檢查3次，取平均值。

1.2.2 注藥方法 注射按內眼手術要求操作：術前1天患眼行左氧氟沙星滴眼液[參天制藥（中國）有限公司，國藥準字J20150106，5 ml：24.4 mg]滴眼，6次/d，1滴/次。注射前30 min行眼球表面麻醉：鹽酸丙美卡因滴眼液（s.a.ALCON-COUVREUR n.v.，H20160133，15 ml：75 mg）滴眼3次，每10分鐘1次，1滴/次。表面麻醉后0.25%聚維酮碘溶液[上海利康消毒高科技有限公司，滬衛(wèi)消證字（2003）第0001號]滴眼1次，滴3滴，3 min后生理鹽水沖洗干凈，左手顯微鑷固定眼球，右手持30G注射針頭于患眼顳上方或鼻上方距角膜緣3.5～4.0 mm睫狀體平坦部垂直進針，緩慢注射康柏西普眼用注射液0.05 ml（成都康弘生物科技有限公司，S20130012，10 mg/ml，0.2 ml/支），結束時迅速拔出注射針頭，同時用左手顯微捏輕壓穿刺口30 s，防止反流，典必殊眼膏（s.a.ALCON-COUVREUR n.v.，H20130743，3.5 g/支）涂眼，敷料固定。術后1 d換藥，左氧氟沙星滴眼液點眼，4次/d，每次1滴，連續(xù)1周。

1.2.3 隨訪方法 第1次玻璃體腔注藥后每個月隨訪病情，隨訪時間為1年，每次隨訪均行BCVA、眼壓、裂隙燈、前置鏡眼底檢查、OCT和/或OCTA檢查，觀察BCVA和CMT變化。隨訪期間如出現(xiàn)以下任何一項：出現(xiàn)視物變形、暗影或加重;OCT檢查示黃斑部視網膜內或視網膜下積液;視網膜下高反射性滲出;OCTA檢查CNV復發(fā)[3]，即重復康柏西普玻璃體腔注藥1次;如病灶水腫消退，積液吸收，病灶縮小，邊界清晰，則規(guī)律隨訪觀察。

1.3 觀察指標

（1）觀察比較治療后1、3、12個月與治療前患眼BCVA的變化情況;（2）隨訪期間采用OCT檢查分析CNV圖像，觀察CNV、黃斑水腫變化情況，比較治療后1、3、12個月與治療前CMT的變化情況;（3）隨訪12個月時平均注藥次數(shù);（4）治療期間并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位間距）或（x±s）表示，對治療前、后的BCVA、CMT行單因素重復測量數(shù)據(jù)的方差分析。治療前、后各時間點BCVA、CMT的兩兩比較采用LSD-t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 視力變化情況

隨訪期間BCVA均無下降，23眼視力提高者，2眼視力無明顯變化，有效率92%。治療后1、3、12個月BCVA（LogMAR）分別為0.57±0.24、0.52±0.24、0.58±0.23;治療后1、3、12個月BCVA（LogMAR）較治療前視力提高，四個時間點差異有統(tǒng)計學意義（F=8.06，P=0.000），治療后1、3、12個月BCVA（LogMAR）間比較無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（F=0.492，P=0.614），見表1。

2.2 CMT變化情況

治療前黃斑中心凹下或中心凹旁中等反射CNV病灶，網膜水腫，見圖1，治療后CNV病灶縮小，反射增強，網膜水腫消退，見圖2。治療后1、3、12個月CMT分別為（219.56±28.39）、（217.36±26.50）、（221.00±28.08）μm。治療后1、3、12個月CMT較治療前降低，四個時間點差異有統(tǒng)計學意義（F=81.87，P=0.000），治療后1、3、12個月CMT間比較無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（F=0.11，P=0.896），見表1。

2.3 注射次數(shù)

25眼中4眼注射1次（16%），8眼2次（32%），6眼3次（24%），3眼4次（12%），2眼5次（8%），注射次數(shù)為2（2，3）次。

2.4 不良反應

25眼玻璃體腔注藥后3眼出現(xiàn)片狀結膜下出血，2周后出血吸收。1例患者治療過程中出現(xiàn)黃斑孔。無眼內炎、白內障、視網膜脫離等與藥物或注藥相關的并發(fā)癥。

3 討論

PM-CNV自然病程視功能預后差，Yoshida等[4]隨訪觀察了25例27眼未經治療的PM-CNV患者，在發(fā)病后5年和10年，分別有24眼（88.9%）和26眼（96.3%）的視力下降到20/200或更低。PM-CNV的治療方法主要有激光、手術、光動力療法（PDT）、anti-VEGF玻璃體腔注射等。激光、手術治療后視力下降，且容易復發(fā)。維替伯芬光動力療法（PDT）能有效封閉黃斑部CNV，使PM-CNV病灶在短期內得到有效控制，治療后1年視力穩(wěn)定，但長期隨訪發(fā)現(xiàn)脈絡膜萎縮、視力下降明顯[5]。2005年Nguyen等[6]首次報道2例PM-CNV患者接受貝伐單抗靜脈注射治療后患眼解剖和功能上都得到改善。研究發(fā)現(xiàn)，房水中血管內皮生長因子（VEGF）濃度與PM-CNV的存在顯著相關，提示VEGF在PM-CNV的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用[7]。此后，貝伐單抗、雷珠單抗、阿伯西普等Anti-VEGF陸續(xù)被應用于PM-CNV的玻璃體腔注射治療，顯著提高了視力，取得較好效果[8-10]。

康柏西普是我國自主研發(fā)的一種抗VEGF融合蛋白，含有VEGF受體1、2片段，以及人源化IgG的Fc片段，結合VEGF所有異構體，分子量大，對VEGF的親和力要高于雷珠單抗。目前，國內外少有應用康柏西普玻璃體腔注藥治療PM-CNV的報道。本研究治療后隨訪12個月，23眼視力提高，有效率達92%。2眼視力無明顯提高，其原因考慮其中1眼黃斑區(qū)視網膜萎縮明顯，另1眼出現(xiàn)黃斑裂孔所致;治療后12個月，平均CMT為221 μm，CMT較治療前降低約100 μm，水腫消退明顯。隨訪期間未出現(xiàn)與藥物或注射相關的視網膜脫離、眼內炎、白內障等明顯并發(fā)癥，表明康柏西普玻璃體腔注射治療PM-CNV安全、有效，與曾苗等[11]的研究結果一致。文獻[12]研究中黃斑裂孔患者眼軸長30.1 mm，研究表明眼軸≥30 mm者黃斑裂孔發(fā)病率可達11.2%。Kyoko等[13]對比觀察33例PM-CNV患者，行anti-VEGF玻璃體腔注射的治療組15例只有7例出現(xiàn)Bruch膜破裂，而未治療組18例均出現(xiàn)Bruch膜破裂，且未經治療的18眼黃斑萎縮面積較治療組15眼有增大趨勢，認為anti-VEGF玻璃體內注射治療可降低黃斑部萎縮缺損的發(fā)生率。Yun等[14]報道1例伴有黃斑裂孔的PM-CNV患者行雷珠單抗玻璃體腔注藥后黃斑裂孔關閉。因此，考慮本研究中發(fā)生的1例黃斑裂孔為PM本身病程發(fā)展導致，與藥品及注射無關。

目前，PM-CNV行anti-VEGF玻璃體腔注射的治療方案尚未形成共識，有些學者參照治療老年性黃斑變性（aging macular degeneration，AMD）的方案，每月注射1次，連續(xù)3個月的負荷量注射，后根據(jù)隨訪情況決定是否需要重復治療[15]。目前，認為PM-CNV的發(fā)生機制有別于AMD。研究發(fā)現(xiàn)對于PM-CNV與存在CNV病變的AMD眼相比，其脈絡膜厚度顯著降低。脈絡膜厚度下降導致視網膜低氧，VEGF釋放，CNV形成[16]。同時脈絡膜變薄，眼軸變長，機械牽拉還可以導致漆裂紋的進展，促進CNV形成[13]。Miyake等[17]對85例PM-CNV接受anti-VEGF玻璃體腔注藥治療的患者進行回顧性隊列分析，認為1+PRN和3+PRN的治療效果無顯著差異。有些學者建議對PM-CNV行anti-VEGF玻璃體腔注射治療采用1+PRN方案[18-19]。本研究采用1+PRN治療方案，治療后1、3、12個月BCVA（LogMAR）、CMT間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示第一次注藥后總體病情已比較穩(wěn)定，可根據(jù)具體病情行個體化注射。同時，隨訪結束時注射次數(shù)為2（2，3）次，1+PRN治療方案在保證安全有效的前提下，有可能減少注射次數(shù)，降低了白內障、眼內感染、視網膜脫離等治療風險，同時也減輕患者的經濟負擔，更容易被患者接受。

綜上所述，本研究的結果表明康柏西普（1+PRN）玻璃體腔注射治療PM-CNV安全、有效。但本研究為回顧性病例分析，且樣本量小，因此，對于康柏西普玻璃體腔注射治療PM-CNV的長期療效和安全性評價仍需要大樣本和長期的隨訪觀察加以驗證。

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（收稿日期：2019-11-22） （本文編輯：何玉勤）

①福建醫(yī)科大學附屬寧德市醫(yī)院 福建 寧德 352100