未成熟粒細(xì)胞百分率在重癥急性胰腺炎早期評(píng)估中的臨床價(jià)值

侯偉，李連謙，武文龍，肖博文

（遼寧省盤錦市中心醫(yī)院 普通外科，遼寧 盤錦 124010）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)[1]，依據(jù)病情嚴(yán)重程度一般分為輕癥（MAP）、中重癥（MSAP）和重癥急性胰腺炎（SAP）[1-3]，其中SAP在所有AP中發(fā)病率為9%～20%[4-5]。盡管近年來(lái)診斷技術(shù)和治療水平有所提高，但SAP的病死率仍高達(dá)20%～30%[3]，多數(shù)患者仍需在重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行積極的支持性治療[6]，已成為嚴(yán)重危及我國(guó)人民健康和生命的重大疾病之一。入院后最初24 h是SAP診療的最佳窗口期，能否及時(shí)給予恰當(dāng)處置，將直接決定病情的最終轉(zhuǎn)歸[7]，在診斷和治療中的任何時(shí)機(jī)延誤都會(huì)導(dǎo)致病死率的增加[8]。因此，在疾病的起步階段準(zhǔn)確評(píng)估病情嚴(yán)重程度和疾病走勢(shì)，及早識(shí)別可能進(jìn)展為SAP的患者，早期采取積極有效的干預(yù)措施，有望降低SAP的病死率和并發(fā)癥發(fā)生率，對(duì)改善臨床預(yù)后意義重大。

目前存在較多用于評(píng)估SAP病情嚴(yán)重程度和病死率的多因素評(píng)分系統(tǒng)[9-12]（主要是基于臨床、影像學(xué)證據(jù)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)）以及單因素評(píng)價(jià)指標(biāo)[12-13]（生物學(xué)標(biāo)志物），雖然其側(cè)重點(diǎn)和臨床價(jià)值各不相同，但由于各種限制（如反應(yīng)時(shí)間、患者依從性和敏感度等），這些評(píng)分大部分不能立即使用。因此，在發(fā)病早期需要一種快速、可靠的生物指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，這將有助于識(shí)別SAP患者，進(jìn)而予以臨床干預(yù)，從而改善此類患者預(yù)后。

未成熟粒細(xì)胞百分率（immature granulocyte percentage，IG%）是一種新的炎性指標(biāo)[14-17]，大多數(shù)外科醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足。外周血中未成熟粒細(xì)胞的檢測(cè)是骨髓增生和嚴(yán)重感染的一個(gè)指標(biāo)，而健康人群中通常不存在這種情況[14-16]。由于自動(dòng)化血液學(xué)分析儀的技術(shù)進(jìn)步，IG%可以通過(guò)常規(guī)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)輕松、快速地測(cè)定[16]。最近的研究[17-20]表明，在預(yù)測(cè)感染嚴(yán)重程度方面，IG%比傳統(tǒng)的指標(biāo)如白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白（CRP）和中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）更有效。本研究的目的是明確IG%作為炎性指標(biāo)在SAP早期預(yù)測(cè)中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性收集盤錦市中心醫(yī)院普通外科2010年1月—2019年10月期間因AP入院治療的521例患者臨床資料，其中男345例，女176例。全部患者或患者家屬知曉診療方案并簽署治療同意書。

患者入院后在未接受任何治療方式前抽取靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功、CRP、血淀粉酶等指標(biāo)，以獲取WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和IG%、CRP、淀粉酶。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)和分組

符合A P 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-3]納入本研究，排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 伴有血液系統(tǒng)疾病或近1周內(nèi)合并感染性疾病者；⑵ 入院72 h內(nèi)沒(méi)有完成腹部增強(qiáng)CT的患者；⑶ 轉(zhuǎn)往其他醫(yī)院或自行出院的患者。本研究?jī)H納入期間多次入院的患者的首次就診數(shù)據(jù)，而不考慮就診次數(shù)。根據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2019，沈陽(yáng)）》將患者分為非SAP組（MAP和M SAP）和SAP組。分析全部患者臨床特征及炎性指標(biāo)（WBC、IG%、NLR、CRP），并進(jìn)行兩組比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，連續(xù)變量表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差（），組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Mann Whitney U檢驗(yàn)。進(jìn)行受試者工作特征曲線（ROC）分析，以確定WBC、NLR、CRP和IG%等指標(biāo)對(duì)SAP的評(píng)估價(jià)值和最佳臨界值。根據(jù)獲得的最佳臨界值，計(jì)算陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）和陰性預(yù)測(cè)值（NPV），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

521例AP患者中，非SAP組458例（87.9%）和SAP組63例（12.1%）。全組總計(jì)28例患者死于相關(guān)并發(fā)癥，其中非SAP組10例（10/458，2.2%），SAP組18例（18/63，28.6%）。

兩組患者在性別上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.517）；SAP組患者的年齡明顯高于非SAP組（P=0.0 0 2）；在ICU 接受治療方面，SAP 組（59/63，93.7%）明顯多于非SAP組（27/458，5.9%，P＜0.001）；在外科治療方面，SAP組患者37例（58.7%）接受了手術(shù)治療（壞死性切除、清創(chuàng)、灌洗、引流），比例明顯高于非S A P 組（7.9%，P＜0.001）；在病因?qū)W上，全部患者中395例（75.8%）為膽源性病變，96例（18.4%）為高脂血癥[1,3,21]所致，30例（5.8%）為酒精性病變，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.279）；SAP組住院治療時(shí)間明顯長(zhǎng)于非SAP組（P=0.001）（表1）。

表1 兩組患者臨床病理特征的比較Table 1 Comparison of clinicopathologic features between the two groups

2.2 兩組患者炎性指標(biāo)比較

SAP組WBC、NLR、CRP、IG%平均水平明顯高于非SAP組（P=0.010、P=0.003、P=0.002、P＜0.001），非SAP組與SAP組血清淀粉酶水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.163）（表2）。

表2 兩組炎性指標(biāo)和淀粉酶的比較Table 2 Comparison of inflammation indicators and amylase levels between the two groups

表2 兩組炎性指標(biāo)和淀粉酶的比較Table 2 Comparison of inflammation indicators and amylase levels between the two groups

WBC指（標(biāo)1 0 9/L ）（非11 n.S=6A±4 P 5 28組.）8（1 S 2nA.7=P±6組3 3）.1 0.0 P 10 NLR 2.4±0.7 2.8±1.0 0.003 CRP（mg/L） 16.9±8.2 21.1±9.8 0.002 IG% 0.5±0.1 1.4±0.7 ＜0.001血淀粉酶水平（U/L） 345.8±107.4 323.5±119.2 0.163

2.3 SAP 組患者炎性指標(biāo)比較

繪制SAP組患者ROC曲線，計(jì)算SAP組患者WBC、NLR、CRP、IG%的最佳臨界值（圖1）。各指標(biāo)預(yù)測(cè)S A P 的有效性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但I(xiàn)G%對(duì)SAP組患者預(yù)測(cè)的強(qiáng)度高于其他指標(biāo)（IG% AUC：0.973，敏感度為100%，特異度為93.8%）；PPV 79.8%，NPV 100%，ROC曲線分析結(jié)果見表3。

圖1 炎性指標(biāo)診斷SAP 的ROC 曲線Figure 1 ROC curves of the inflammatory indicators for diagnosis of SAP

表3 炎性指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)SAP 病情的ROC 分析Table 3 ROC analysis of inflammation indicators for prediction of SAP

3 討 論

在本研究中SAP比例為12.1%（63/521），與既往的文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道一致，而SAP患者的年齡、ICU入住率及外科手術(shù)治療方面均明顯高于非SAP組，其總住院時(shí)間和患者家庭所承擔(dān)的醫(yī)療費(fèi)用也是明顯高于非SAP組患者。由此表明SAP是特別需要普外科、ICU及介入科等多學(xué)科、多種治療模式支持的重癥疾病，治療過(guò)程困難重重且費(fèi)用高昂，隨著SAP病情的進(jìn)展，多器官衰竭的發(fā)生率和病死率也隨之增加[22-24]。因此，SAP的早期預(yù)測(cè)對(duì)于降低病死率和降低醫(yī)療費(fèi)用具有極為重要的臨床意義[3,24]。

針對(duì)SAP病情評(píng)估，現(xiàn)階段存在各類評(píng)分系統(tǒng)，Ranson評(píng)分和Glasgow評(píng)分是較為經(jīng)典的病情評(píng)分系統(tǒng)。SAP患者的病死率隨Ranson評(píng)分總分的增加而升高，其判斷預(yù)后不佳的靈敏度為70%～80%，但其缺陷也是非常明顯的，一方面納入指標(biāo)過(guò)多，且比較繁瑣，又未能將影像學(xué)的改變（如是否合并胰腺壞死）和器官衰竭對(duì)預(yù)后的重大影響納入[25]；另一方面需在入院48 h后進(jìn)行，而SAP患者常在入院24 h內(nèi)即出現(xiàn)多器官衰竭，故并不能早期預(yù)測(cè)病情的進(jìn)展程度[26]。Glasgow評(píng)分與Ranson評(píng)分相似，都是基于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和人口學(xué)資料[27]，但Glasgow評(píng)分的部分指標(biāo)需在入院24 h后才可確定，故同樣難以用于SAP的早期預(yù)測(cè)[28]。急性生理與慢性健康評(píng)分II（APACHE II）是危重癥領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的評(píng)分系統(tǒng)[10,29]，在起病8 h內(nèi)評(píng)分上升即可提示進(jìn)展為SAP的風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)也可每日重復(fù)評(píng)分以評(píng)估疾病發(fā)展的趨勢(shì)。但有研究表明，入院24 h內(nèi)APACHE II在預(yù)測(cè)SAP上的NPV可達(dá)86%，而PPV僅為43%，說(shuō)明該評(píng)分用于排除SAP的臨床價(jià)值明顯優(yōu)于預(yù)測(cè)SAP[30]。另外，由于評(píng)分計(jì)算的復(fù)雜性，臨床應(yīng)用受到一定限制[31]。

血清淀粉酶是臨床工作中最為常見的胰腺炎相關(guān)標(biāo)記物，一般在發(fā)病4～6 h后升高，并在3～5 d內(nèi)逐步恢復(fù)到正常水平。淀粉酶水平對(duì)診斷很重要，但對(duì)病情的嚴(yán)重程度并不能有效評(píng)估[32]。本研究中非SAP組與SAP組血清淀粉酶水平無(wú)顯著性差異（P=0.163），表明其在SAP診療的最佳時(shí)間窗內(nèi)并無(wú)實(shí)際臨床意義[33]。

近年來(lái)研究人員陸續(xù)發(fā)現(xiàn)CRP、CRP/白蛋白比值、NLR、降鈣素原等炎性指標(biāo)與胰腺炎病情相關(guān)[34-39]。其中常用于的指標(biāo)是CRP，一種由肝細(xì)胞合成急性期反應(yīng)物，其異常升高反應(yīng)急性炎癥和組織損傷時(shí)促炎細(xì)胞因子釋放的過(guò)程[40]。有研究[34-35]報(bào)道稱當(dāng)CRP在最初48 h內(nèi)達(dá)到1 500 mg/L的臨界值時(shí)，其預(yù)測(cè)SAP的敏感度和特異度為80%，準(zhǔn)確率為86%，但在本研究預(yù)測(cè)SAP時(shí)，CRP的臨界值＞19 mg/L，敏感度為100%，特異度為54.9%，說(shuō)明其敏感度雖然可靠，但特異度不強(qiáng)。

全身炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致循環(huán)中的白細(xì)胞成分平衡發(fā)生改變，分別介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的增加和淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少，而NLR被認(rèn)為更優(yōu)于WBC總數(shù)對(duì)病情的嚴(yán)重性的識(shí)別。因此有學(xué)者[41]提出NLR可作為全身炎癥反應(yīng)的代表性指標(biāo)，而不是WBC總數(shù)。另有研究[42]認(rèn)為，NLR升高表明SAP病情較重和可能伴有器官衰竭的存在，但這需要通過(guò)觀察NLR持續(xù)變化才具有臨床意義。在本研究中NLR的截止值＞2.7，預(yù)測(cè)SAP的敏感度為73.3%，特異度為76.5%。因此，無(wú)論是NLR亦或是WBC總數(shù)僅對(duì)評(píng)估胰腺壞死的嚴(yán)重程度有重要意義，但在早期評(píng)估中的臨床意義有限。

腹部增強(qiáng)CT尤其是薄層CT重建是評(píng)估SAP最有效的方法[3,11,43]，隨著胰腺組織壞死數(shù)量的增加，器官衰竭和病死率也隨之增加[11]。這些研究還表明，通過(guò)增強(qiáng)CT檢測(cè)到的胰腺形態(tài)學(xué)改變與患者的臨床結(jié)果有很強(qiáng)的相關(guān)性。相關(guān)研究[43]認(rèn)為，患者自發(fā)病72 h內(nèi)實(shí)施腹部增強(qiáng)CT對(duì)AP的診斷和胰腺壞死等并發(fā)癥的評(píng)估具有重要作用。在本研究SAP組中15例患者入院24 h內(nèi)行腹部CT時(shí)并不支持SAP征象，至發(fā)病48 h后復(fù)查腹部CT才得以確診，說(shuō)明在SAP發(fā)病早期增強(qiáng)CT的敏感度是有限的?；诖?，筆者單位近年來(lái)對(duì)所有AP患者入院后48～72 h內(nèi)臨床癥狀未改善的患者均行增強(qiáng)CT，以便指導(dǎo)臨床制定個(gè)體化治療方案。

綜上，SAP的早期診斷迫切需要一種理想的能夠獨(dú)立應(yīng)用于臨床的指標(biāo)，這種理想的生物指標(biāo)應(yīng)該具有早期、快速、簡(jiǎn)單、容易測(cè)量、高度準(zhǔn)確和經(jīng)濟(jì)有效等特點(diǎn)，而以上指標(biāo)或檢查均存在自身的局限性。近年來(lái)IG%已被研究人員作為一個(gè)新型和有前途的炎性指標(biāo)[15,17]，因?yàn)榧幢鉝BC總數(shù)和絕對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù)在重癥急性感染早期正常，IG%也會(huì)增加。此外，IG%也可反映重癥感染病例治療的療效[15]。有研究[44]認(rèn)為相較于其它炎性指標(biāo)，IG%在SAP患者早期診斷中作用更佳。本研究發(fā)現(xiàn)非SAP組和SAP組的所有炎性指標(biāo)（WBC、NLR、CRP和IG%）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，當(dāng)IG%＞0.9時(shí)，其敏感度為100%，特異度為93.8%，PPV為79.8%，NPV為100%，表明作為SAP早期識(shí)別指標(biāo)，其臨床價(jià)值明顯優(yōu)于其它炎性指標(biāo)，具有較強(qiáng)的臨床應(yīng)用意義。本研究SAP組病死率為28.6%（18/63），但需指出的是其中72.2%（13/18）的患者為早年間病例，在近年來(lái)通過(guò)對(duì)IG%的充分認(rèn)識(shí)，加之多學(xué)科模式的應(yīng)用[45]，使得部分患者在疾病早期即開始注重個(gè)體化治療，其并發(fā)癥發(fā)生和病死率明顯下降。

本研究有幾個(gè)局限性。一方面，由于SAP的患病率較低，雖然收集了近10年的資料，但SAP患者僅有63例，組間比較的選擇性偏移無(wú)法避免。因此，為了評(píng)估IG%對(duì)SAP更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)價(jià)值，還應(yīng)進(jìn)行大規(guī)模、多中心試驗(yàn)研究。另一方面，本研究是基于醫(yī)療記錄的回顧性研究。在回顧性研究中，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析并不能完全控制混雜因素，如本研究?jī)H將伴有血液系統(tǒng)疾病和近期患有感染性疾病的患者排除，但無(wú)法除外潛在伴隨者。

本研究結(jié)果顯示，與WBC、NLR、CRP等傳統(tǒng)炎性指標(biāo)相比，IG%是一種更有效、更可靠的SAP早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，無(wú)需額外的時(shí)間和費(fèi)用，且易于獲得。在尚未確診為SAP的患者中，血常規(guī)中IG%＞0.9是胰腺壞死的重要早期指標(biāo)，這一結(jié)果因患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定而無(wú)法完成腹部增強(qiáng)CT的情況下更為重要，外科醫(yī)生應(yīng)予以重視，應(yīng)密切觀察此類患者的病情變化，根據(jù)患者自身情況，制定個(gè)體化治療方案，避免貽誤治療的最佳時(shí)機(jī)。