和而兼下法治療小管間質(zhì)性腎炎探討

郝文翠 饒向榮 裴昆 張改華

摘要：小管間質(zhì)性腎炎（tubulointerstitial nephritis，TIN）常導(dǎo)致非少尿型或少尿型急性腎損傷，也是終末期腎臟病重要原因之一。本文認(rèn)為TIN臨床常見濕熱、濕濁、瘀血阻滯氣機(jī)，三焦樞機(jī)不利，升降逆亂，最終致上焦心肺氣血壅滯，中焦失于和降，下焦氣化失司;與肺、脾、腎受損及氣血水運(yùn)行失調(diào)相關(guān)，并據(jù)此提出和而兼下的基本治法，為臨床提供一定參考。

關(guān)鍵詞：和而兼下法;小管間質(zhì)性腎炎

中圖分類號：R272.969.23? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? 文章編號：1005-5304（2020）02-0120-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201908312

Discussion on Treatment of Tubulointerstitial Nephritis with

Reconciliation Combined Purgation Method

HAO Wencui1，2， RAO Xiangrong2， PEI Kun3， ZHANG Gaihua2

1. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China;

2. Guang'anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China;

3. Beijing Gulou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Beijing 100009， China

Abstract： Tubulointerstitial nephritis （TIN） often leads to acute kidney injury of non-oliguria or oliguria type， which is one of the important causes of end-stage renal disease. This article believed that the stagnation of functional activities of qi with damp heat， damp turbidity and blood stasis， the abnormality of triple jiao and the disturbance of qi， were commonly seen in TIN， which would finally cause the qi and blood stagnation of the heart and lung in upper jiao， the failure of the descending of the stomach-qi in middle jiao， and the failure of qi-transforming function in lower jiao; these were related to the damage of the lung， spleen and kidney， and the imbalance of qi， blood and water operation. Therefore， the basic treatment of reconciliation combined purgation method was put forward， in order to provide certain references for clinical treatment.

Keywords： reconciliation combined purgation method; tubulointerstitial nephritis

臨床上，小管間質(zhì)性腎炎（tubulointerstitial nephritis，TIN）常導(dǎo)致非少尿型或少尿型急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），也是終末期腎臟病的重要原因之一。由于TIN病因、臨床癥狀和體征的非特異性，常易致漏診或誤診。TIN臨床表現(xiàn)為免疫介導(dǎo)的炎性細(xì)胞浸潤相關(guān)的腎間質(zhì)炎癥，并出現(xiàn)不可逆的腎小管間質(zhì)纖維化。目前西醫(yī)治療尚需得到循證醫(yī)學(xué)支持，而中醫(yī)治療相關(guān)報道較少。既往本團(tuán)隊使用柴胡劑治療急性TIN獲得滿意療效[1]。茲結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，從病因、病機(jī)和治療三方面對和而兼下法在TIN中的運(yùn)用進(jìn)行探討。

1? 病因

1.1? 稟賦有異

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為TIN與遺傳因素相關(guān)。TIN抗原（tubulointerstitial nephritis antigen，TIN-ag）屬細(xì)胞外基質(zhì)基底膜蛋白，是抗小管基底膜抗體介導(dǎo)TIN中的靶抗原。研究發(fā)現(xiàn)，6號染色體上TIN-ag基因的缺失會導(dǎo)致小管間質(zhì)上皮和基底膜結(jié)構(gòu)功能的破壞[2]。此外，改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）指南的一份共識中描述了常染色體顯性TIN是由編碼Uromodulin、Renin、Hepatocyte nuclear factor 1B和Mucin-1的基因突變引起，這些基因都表達(dá)于腎小管細(xì)胞中，且這組慢性進(jìn)行性腎小管間質(zhì)纖維化疾病將不可避免導(dǎo)致終末期腎臟病[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為先天之本?！夺t(yī)宗必讀》指出：“腎為藏府之本，十二脈之根，呼吸之本，三焦之源，而人資之以為始者也。故曰先天之本在腎?！比粝忍觳蛔?、稟賦有異，易致臟腑功能失調(diào)、疾病叢生。

1.2? 感受外邪

感染是臨床發(fā)生TIN的重要而常見原因。TIN可由病毒（如巨細(xì)胞病毒、漢坦病毒、多瘤病毒等）、細(xì)菌（如沙門氏菌、鏈球菌、耶爾森氏菌、布魯氏菌等）、真菌（如組織胞漿菌病等）、寄生蟲（如利什曼原蟲、弓形蟲等）等感染引起。應(yīng)用免疫抑制劑的腎移植TIN患者主要與感染性原因有關(guān)，包括多瘤病毒或巨細(xì)胞病毒，可能導(dǎo)致后續(xù)排異的風(fēng)險增加;骨髓移植患者存在腺病毒引起壞死性TIN風(fēng)險。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，外感疾病能引起腎臟氣化功能異常，如《靈樞·熱病》“熱病七日八日，脈微小，病者溲血”、《金匱要略·痙濕暍病脈證》“濕痹之候，小便不利”。外感濕熱毒邪，首先犯肺，肺氣閉塞，水道通調(diào)失司，不能下輸腎與膀胱，三焦失和，水道不通;或熱邪犯肺，肺熱傷津，水源枯竭，而小便不通，誠如《證治匯補(bǔ)·癃閉》所言：“有熱結(jié)下焦，壅塞胞內(nèi)，而氣道澀滯者，有肺中伏熱，不能生水而氣化不施者，均可致癃閉。”

1.3? 藥毒所傷或他病所累

資料顯示，7%～27%不明原因非少尿或少尿型AKI成人患者可能與藥物誘導(dǎo)的TIN有關(guān)[4]。β-內(nèi)酰胺類抗生素、非甾體抗炎藥是最常見的相關(guān)藥物，且呈現(xiàn)經(jīng)典TIN。實驗室檢查可能出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高，進(jìn)而出現(xiàn)腎小管間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤、水腫。在藥毒所傷患者中，基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識的病理機(jī)制基礎(chǔ)上，抓住其中醫(yī)證候辨證論治尤為重要。藥物損傷引起的TIN?？砂槠ふ?、瘙癢及發(fā)熱等表現(xiàn)，與風(fēng)為陽邪、善行而數(shù)變的致病特點相似。風(fēng)為百病之長，風(fēng)邪侵襲肌表，衛(wèi)陽被遏，邪氣循經(jīng)入里，腎失開闔，故見水道不通，小便不利。

另外，原發(fā)性干燥綜合征、炎癥性腸病等免疫介導(dǎo)的相關(guān)疾病與TIN發(fā)生也密切相關(guān)，這與中醫(yī)整體觀相一致。人是一個有機(jī)而不可分割的整體，生理上相互協(xié)調(diào)為用，病理上相互影響，故某一臟腑功能失調(diào)會引起他臟異常。

根據(jù)臨床表現(xiàn)，TIN可歸屬中醫(yī)學(xué)“淋證”“癃閉”及“關(guān)格”等范疇，或稟賦有異，或感受風(fēng)熱、風(fēng)毒和濕熱之外邪，或藥毒所傷，致中焦氣壅、濕熱內(nèi)生、樞機(jī)不利，或他病所累，引起臟腑功能氣機(jī)逆亂，脾肺內(nèi)傷，濕熱內(nèi)生。

2? 病機(jī)

臨床上，TIN常見濕熱、濕濁、瘀血阻滯氣機(jī)，三焦樞機(jī)不利，升降逆亂，終致上焦心肺氣血壅滯、中焦失于和降、下焦氣化失司，與肺、脾、腎受損及氣血水運(yùn)行失調(diào)相關(guān)?！蹲C治匯補(bǔ)·癃閉》曰：“既關(guān)且閉，必小便不通，旦夕之間，徒增嘔惡，此因濁邪壅塞三焦，正氣不得升降……小便閉，生嘔吐，陰陽閉絕?！薄毒霸廊珪つ[脹》也提出“凡水腫等證，乃肺脾腎三臟相干之病，蓋水為至陰，故其本在腎;水化于氣，故其標(biāo)在肺，水唯畏土，故其制在脾”?？傊?，肺、脾、腎三臟功能受損，以及氣、血、水運(yùn)行失調(diào)為本病基本病機(jī)，水濕、濕熱、瘀血為其主要病理產(chǎn)物。

3? 治療

3.1? 縱觀病情，知犯何逆

臨床上，TIN預(yù)后主要取決于病因、系統(tǒng)性疾病的治療、治療時機(jī)，以及是否及時去除已知的致病毒物。TIN患者稟賦有異，平素失養(yǎng)，加之失血、津傷、或年老多虛多瘀等，治當(dāng)因人制宜。若感受外邪，熱邪、濕濁下犯膀胱，氣機(jī)不利，應(yīng)清解濕熱，勿滲利太過;藥毒傷腎者，毒瘀交織，應(yīng)立即停用致病藥物;此外，針對間質(zhì)水腫及小管周圍微血管壓迫，可予活血化瘀之品。由他病所累的TIN，應(yīng)積極治療原發(fā)病，如炎癥性腸病，證屬脾胃濕熱，治宜清熱化濕、調(diào)氣行血、疏肝健脾、化瘀通絡(luò)等。

3.2? 和解少陽，通利三焦

TIN患者臨床常出現(xiàn)尿少尿閉、水腫、腰痛、肢體困重、脘腹脹滿、食少納呆、惡心、嘔吐、大便干結(jié)等，甚者可出現(xiàn)喘促、心悸，乃肺、脾、腎功能失常，氣、血、水運(yùn)行失調(diào)，治宜和解少陽、通利三焦。凡氣與津液運(yùn)行失調(diào)，多責(zé)之三焦。三焦為人體水液運(yùn)行主要通路，《素問·靈蘭秘典論篇》有“三焦者，決瀆之官，水道出焉”;又為元?dú)膺\(yùn)行主要通路，《難經(jīng)》所謂“三焦者，水谷之道路，氣之所終始也”“三焦者，原氣之別使也，主通行三氣，經(jīng)歷五臟六腑”。臨床上，肺宣發(fā)肅降、脾運(yùn)化水液、腎主水功能失常，影響氣與津液正常運(yùn)行，可致水濕、濕濁、瘀血等病理產(chǎn)物蓄積。對此，《外感溫?zé)崞氛J(rèn)為，邪留三焦亦如同邪中少陽，當(dāng)行分消上下之法。

和法為八法之一，乃調(diào)和陰陽、表里、臟腑之法，其代表劑為小柴胡湯。方中以柴胡象木為君，調(diào)暢氣機(jī);黃芩清郁熱、半夏味辛可助柴胡氣機(jī)通暢，共為臣;生姜配大棗可建中焦;甘草調(diào)寒熱邪氣;配人參，乃氣機(jī)不暢多因體虛而致。原方采用“去滓再煎”之法，乃陰陽之中再取陰陽，以獲調(diào)和之功。TIN初起或有膀胱經(jīng)感邪，小便不利，進(jìn)而邪氣彌漫三焦，上焦可有喘促、心悸之癥，中焦出現(xiàn)脘腹脹滿、食少納呆、惡心、嘔吐，下焦出現(xiàn)水腫、肢體困重、腰痛等，乃水與津液運(yùn)行失司，氣行不暢，當(dāng)行和解、分消上下之法，使氣與水并行不悖。《傷寒直解》云：“不大便者，下焦不通，津液不得下也。嘔者，中焦不治，胃氣不和也……可與小柴胡湯，調(diào)和三焦之氣……三焦通暢，氣機(jī)旋轉(zhuǎn)，身濈然汗出而解也?！?/p>

戴希文教授認(rèn)為，慢性腎臟病后期濁邪彌漫，不可一味攻伐或溫補(bǔ)，而宜“和解”[5]。王麗等[1]認(rèn)為，小管-間質(zhì)疾病易出現(xiàn)酸堿失衡，故嘔惡、納差更為常見，符合濕熱彌漫三焦，宜柴胡劑通暢三焦。一項采用單中心前瞻性平行對照實驗發(fā)現(xiàn)，和解分消湯聯(lián)合基礎(chǔ)治療能改善AKI臨床癥狀，恢復(fù)腎功能，并減少終末期腎臟病、腎臟替代及死亡的發(fā)生[6]。

臨床宜根據(jù)證候辨上、中、下三焦病變孰輕孰重。①治上焦宜通。若患者出現(xiàn)氣短，動則氣促、心悸，甚者喘憋不能平臥，一般責(zé)之肺失宣肅，可加黃芪、黨參、黃精、丹參、郁金、葶藶子等益氣活血。②治中焦宜和。若患者以食少納呆、惡心、嘔吐為主，當(dāng)責(zé)之胃氣不降、濁陰上逆，須以和胃降濁法，可加瀉心湯類以減輕患者胃腸道癥狀。③治下焦宜下。《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》提出“其下者引而竭之”，患者出現(xiàn)尿少尿閉、大便干結(jié)，宜瀉濁利濕為法?！靶”憷彪m是治療目的，但不能太過，配合通導(dǎo)大便則效果更佳。

3.3? 兼用下法，推陳出新

在急性TIN中，淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤、腎間質(zhì)水腫，以及小管功能障礙常導(dǎo)致腎小球濾過率降低?，F(xiàn)代實驗研究表明，大黃素對腎髓質(zhì)Na+、K+-ATP酶有較強(qiáng)的競爭性抑制，減少水分吸收，從而產(chǎn)生利尿作用，又可抗炎并降低腎間質(zhì)水腫[7]。急性TIN炎癥反復(fù)遷延可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)積聚，腎功能不可逆損傷，伴有間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮。在慢性TIN中，轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）可介導(dǎo)腎小管間質(zhì)中的促纖維化反應(yīng)。間質(zhì)纖維化常導(dǎo)致腎小球濾過率降低，大黃有效成分能有效抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成及TGF-β1成纖維細(xì)胞增殖，進(jìn)而延緩慢性腎功能衰竭進(jìn)展[8-9]。

下法亦八法之一，在腎病中應(yīng)用范圍極廣，其代表藥物大黃于《名醫(yī)別錄》中更被譽(yù)為“將軍”。《湯液本草》指出：“大黃，陰中之藥，泄?jié)M，去塵垢而安五臟，謂如定勘禍亂以致太平無異，所以有將軍之名?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)》指出大黃味苦寒，“主下瘀血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚，留飲，宿食，蕩滌胃腸，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”。《日華子本草》：“通宣一切氣，調(diào)血脈，利關(guān)節(jié)，泄壅滯、水氣……利大小便。”

總之，TIN治療最終取決于潛在病因。一旦有TIN臨床表現(xiàn)，須高度懷疑潛在藥物并停用，同時治療相關(guān)的全身性疾病。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療常使用類固醇激素，但缺乏嚴(yán)格的隨機(jī)前瞻對照試驗證實其有效性。中醫(yī)可發(fā)揮整體調(diào)理優(yōu)勢，正對TIN濕熱蘊(yùn)濁、升降逆亂病機(jī)，用柴胡湯加減“和而兼下”，以期和解降逆，通利三焦，達(dá)到治療目的。

4? 典型病例

患者，女，61歲，2017年9月8日就診。2017年8月14日注射狂犬疫苗后出現(xiàn)惡心、乏力、全身酸痛、夜間體溫36.5～38 ℃，曾于外院查血生化提示肌酐進(jìn)行性升高，8月28日203.3 μmoI/L、8月30日283 μmoI/L。24 h尿蛋白定量0.32 g，總尿量860 mL，考慮“急性腎損傷”?？滔拢悍α?，惡心，脘腹脹滿，偶有頭暈，無胸悶、心悸，偶有咳嗽無痰，納眠可，小便量少、泡沫多。患者有糖尿病史8年。查生化全項示：尿素氮21.5 mmol/L，碳酸氫鹽20.0 mmol/L，血糖5.11 mmol/L，白蛋白33.9 g/L，肌酐542 μmoI/L。尿常規(guī)示：WBC 30.40個/μL，WBC-M 5.47個/HP，尿蛋白50 mg/dL，潛血20/μL。血糖500 mg/dL，糖化血紅蛋白7.3%。泌尿系超聲：右腎11.1 cm×5.1 cm，實質(zhì)1.6 cm;左腎10.4 cm×5.4 cm，實質(zhì)1.6 cm。雙腎大小形態(tài)未見異常，皮質(zhì)回聲略增強(qiáng)，腎盂無擴(kuò)張。腎動態(tài)顯像示：腎小球濾過率左腎17.2 mL/min、右腎17.7 mL/min，修正后總腎小球濾過率為36.1 mL/min。2017年9月11日腎穿刺活檢病理示：急性腎小管間質(zhì)腎病。西醫(yī)診斷：急性腎損傷，代謝性酸中毒，2型糖尿病。中醫(yī)診斷：癃閉，證屬濕濁互阻。在西醫(yī)對癥基礎(chǔ)上，加中藥治療。處方：柴胡9 g，酒黃芩15 g，法半夏9 g，黨參20 g，麥冬10 g，桃仁10 g，當(dāng)歸20 g，生地黃20 g，金銀花10 g，車前草20 g，大黃（后下）6 g。10劑，每日1劑，水煎服?；颊叻?劑后，日尿量2100 mL，第6日的日尿量為3250 mL。

2017年9月19日：患者惡心、脘腹脹滿明顯緩解，仍稍感乏力，咳嗽。查尿素氮26.7 mmol/L，肌酐446 μmoI/L。守方加黃芪15 g、升麻5 g、蟬蛻5 g、麩炒僵蠶5 g、鹽黃柏12 g、赤芍30 g、黃連6 g。繼服3劑。西藥同前。

2017年9月22日：患者偶有口干、口渴。查尿素氮26.8 mmol/L，肌酐394 μmoI/L。守方加石斛10 g、女貞子15 g、五味子10 g。繼服7劑。西藥同前。

2017年9月29日、10月12日復(fù)查尿素氮分別為16.4、12.6 mmol/L，肌酐分別為172、34 μmoI/L。血肌酐穩(wěn)定在85～105 μmoI/L。

按：本案患者因注射狂犬疫苗后出現(xiàn)尿少、血肌酐進(jìn)行性升高，腎穿刺示急性腎小管間質(zhì)腎病。藥毒所傷，毒邪循經(jīng)入里，遏阻三焦，氣血津液不行。中焦失和，脾主運(yùn)化不利，胃氣通降失常，故見脘腹脹滿、氣逆嘔惡;下焦失利，腎失開闔，水道不通，則小便不利。中焦失和，下焦不利，故當(dāng)治以和而兼下法。其癥所見脘腹脹滿、惡心發(fā)熱，亦正合傷寒“胸脅滿而嘔”“嘔而發(fā)熱”之少陽柴胡湯證，依柴胡證“但見一證便是，不必悉具”之旨，當(dāng)與柴胡劑無虞。方以小柴胡湯和解中焦，加車前草、大黃通利下焦，使溝瀆得通。諸藥并用，以和兼下，中焦和則胃氣得降，下焦通則二便有節(jié)，諸癥自解。

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（收稿日期：2019-08-21）

（修回日期：2019-10-24;編輯：梅智勝）

基金項目：國家自然科學(xué)基金（81573791）;中國中醫(yī)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)自主選題項目（ZZ11-077）

通訊作者：張改華，E-mail：survey650@sina.com