茶葉的調(diào)節(jié)免疫作用

蔡淑嫻，萬娟，劉仲華

國家植物功能成分利用工程技術(shù)研究中心 湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)茶學(xué)教育部重點實驗室，410128

免疫力是人體自身的防御機制，是人體識別和消滅外來侵入的異物（病毒、細(xì)菌等），處理衰老、損傷、死亡、變性的自身細(xì)胞，以及識別和處理體內(nèi)突變細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的能力。西醫(yī)稱為免疫力，中醫(yī)稱正氣、元氣、衛(wèi)氣，老百姓稱之為抵抗力。免疫力是人體保持生態(tài)平衡與健康狀態(tài)的重要基石。一般而言，除外傷性疾病外，人體的所有疾病都與免疫低下、失調(diào)或亢進(jìn)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，人類90%以上的疾病都與免疫系統(tǒng)的功能異常有關(guān)。當(dāng)免疫功能過低或缺失時，會發(fā)生免疫缺陷病，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生或持續(xù)性病毒感染，但若應(yīng)答過強或持續(xù)時間過長，則在清除病原體的同時，導(dǎo)致機體的組織損傷或功能異常，發(fā)生超敏反應(yīng)。免疫功能被打破和紊亂會導(dǎo)致自身免疫病和過敏性疾病的發(fā)生。人體免疫系統(tǒng)作為機體重要系統(tǒng)之一，在出生時并不成熟，該系統(tǒng)隨著人體成長而成熟并獲得記憶，然后逐漸變得衰老，即免疫衰老，因此年幼的兒童和老年人更容易感染疾病。隨著免疫系統(tǒng)的衰老或功能衰退，與之關(guān)聯(lián)的慢性感染性疾病、自身免疫性疾病等多種疾病的發(fā)病率則相應(yīng)增加。人們普遍認(rèn)為免疫損傷與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，免疫功能障礙引起的炎癥與氧化應(yīng)激是衰老的主要原因[1-2]。

茶是具有顯著的抗氧化和調(diào)節(jié)代謝作用的健康飲料。國內(nèi)外已有大量的研究報道茶葉及其功能成分具有免疫調(diào)節(jié)功能，可通過抑菌抗病毒，調(diào)節(jié)炎癥免疫、代謝性免疫、腸道免疫和腫瘤免疫等作用，提高人體健康水平，降低疾病風(fēng)險[3-4]。

一、免疫系統(tǒng)與免疫調(diào)節(jié)

免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子組成，具有識別和排除抗原性異物，與機體其他系統(tǒng)相互協(xié)調(diào)，共同維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和生理平衡的功能。免疫細(xì)胞是機體的健康衛(wèi)士，可以預(yù)防和清除病原微生物感染，還能清除體內(nèi)突變、衰老和死亡的細(xì)胞。對感染的防御是由固有免疫的早期反應(yīng)和隨后的適應(yīng)性免疫反應(yīng)介導(dǎo)的（圖1）。固有免疫是機體抵抗病原體入侵的第一道防線，指機體在識別病原體及其產(chǎn)物或體內(nèi)衰老損傷、畸變細(xì)胞等抗原異物后，迅速活化有效吞噬病原體或體內(nèi)“非己”抗原性異物。固有免疫主要包括皮膚黏膜等組織屏障和固有免疫細(xì)胞（吞噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等）及其產(chǎn)生的固有細(xì)胞因子。特異性免疫又分為體液免疫和細(xì)胞免疫，是T、B 淋巴細(xì)胞受“非己”物質(zhì)刺激后，自身活化、增殖，分化為效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)，具有特異性、耐受性、記憶性的特點。體液免疫主要由活化B 細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生免疫球蛋白，而細(xì)胞免疫則是基于活化T 細(xì)胞介入的細(xì)胞間直接相互作用。T 細(xì)胞根據(jù)它們的特異性表面標(biāo)記和特殊功能，進(jìn)一步分類為CD4+或輔助性T （Th）細(xì)胞和CD8+或細(xì)胞毒性T 細(xì)胞。CD4+T 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子可以直接對靶細(xì)胞產(chǎn)生毒性，或者它們可以刺激其他T 細(xì)胞效應(yīng)器功能，而CD8+T 細(xì)胞在病毒感染或惡性細(xì)胞的直接裂解中非常有效。每個T 細(xì)胞表達(dá)1 個獨特的T 細(xì)胞抗原Ag 受體（TCR），它通過抗原提呈細(xì)胞APC 呈現(xiàn)給T 細(xì)胞，并傳遞T 細(xì)胞增殖和分化所需的信號，APC和T 細(xì)胞之間的相互作用被認(rèn)為是啟動和發(fā)展適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵[5]。

圖1 免疫系統(tǒng)與免疫調(diào)節(jié)

二、茶葉的免疫調(diào)節(jié)機制

1.茶葉調(diào)節(jié)炎癥性免疫

炎癥反應(yīng)是臨床上常見的一個病理過程，可以發(fā)生在機體各部位的組織和器官中。急性炎癥平時具有紅、腫、熱、痛、機能掩藏等變化，同時常伴有發(fā)熱、白細(xì)胞增多等全身反應(yīng)。這些變化的實質(zhì)是機體與致炎因子進(jìn)行抗?fàn)幍姆从?，這種分歧抗?fàn)庁灤┭装Y過程的始終。致炎因子作用于機體后，一方面引發(fā)組織細(xì)胞的損壞，使局部組織細(xì)胞顯現(xiàn)變性、壞死；另一方面，誘導(dǎo)機體抗病機能增加，以利清除致炎因子，使受損組織得到修復(fù)，從而使機體的內(nèi)環(huán)境以及內(nèi)外環(huán)境之間達(dá)到新的均衡。茶葉調(diào)節(jié)炎癥免疫的作用也已被大量研究證實，用茶水灌喂小鼠并測定其脾淋巴細(xì)胞的IL-2 水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅茶、白茶、烏龍茶、綠茶、茉莉花茶都不同程度地提高了小鼠混合脾淋巴細(xì)胞生成IL-2 的水平。T 淋巴細(xì)胞活化時，與細(xì)胞膜上IL-2 結(jié)合，從而促進(jìn)其分裂、增殖，導(dǎo)致參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞數(shù)量增加[6]。將綠茶粉和茶多酚添加在犬飼料內(nèi)，對調(diào)節(jié)脂代謝平衡、抑制促炎因子生成、減緩炎癥、提高機體免疫球蛋白含量、增強免疫力都有效果[7]。通過構(gòu)建兔動脈粥樣硬化模型，連續(xù)灌喂茶多酚后，可使兔血清中炎性因子顯著降低，說明茶多酚可以通過抑制炎癥來改善動脈粥樣硬化等心血管疾病[8]。茶多酚可抑制心肌中許多炎癥因子的表達(dá)，降低炎癥對心臟的損害程度[9]，綠茶、紅茶和白茶中的茶多酚均具有抗炎作用，還可提高皮膚免疫力[10-12]。

2.茶葉調(diào)節(jié)代謝性免疫

代謝綜合征是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂，而出現(xiàn)肥胖、高甘油三酯血癥、胰島素抵抗或高胰島素血癥、高血壓等心血管危險因素在個體身上聚集的病理狀態(tài)。從某種意義上說，代謝綜合征是一種低度的全身性炎癥狀態(tài)[13]。肥胖引起的炎癥，被認(rèn)為是將肥胖引起的代謝病理聯(lián)系起來的潛在機制，如胰島素抵抗、II 型糖尿病、脂肪肝、動脈粥樣硬化、某些免疫紊亂等[14]。近年來，大量研究使人們也認(rèn)識到脂肪組織與免疫系統(tǒng)存在著某種特定的聯(lián)系。人體內(nèi)的脂肪組織分為白色脂肪（WAT）和褐色脂肪（BAT），深入研究發(fā)現(xiàn)脂肪不只是一種惰性組織，白色脂肪實際上處于一系列內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌信號的中心位置[15]，脂肪細(xì)胞會釋放大量的肽類激素和活性脂肪細(xì)胞因子以調(diào)節(jié)機體代謝，如瘦素（Leptin）、脂聯(lián)素（Adiponectin，APN）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）-α，以及白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）-1、IL-6 和IL-8 等。瘦素是脂肪細(xì)胞產(chǎn)物中與肥胖關(guān)系最為直接的內(nèi)分泌激素，是維持能量代謝平衡和脂肪容量最重要的激素之一。瘦素能夠激活不同營養(yǎng)狀態(tài)下適應(yīng)性免疫細(xì)胞的炎癥分子[16]。脂聯(lián)素促使脂肪燃燒為能量使血糖降低，在肥胖病人和Ⅱ型糖尿病人的血清中，脂聯(lián)素的水平低于正常值。脂聯(lián)素已被證明會影響免疫反應(yīng)，從而抑制免疫反應(yīng)M1 巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞增殖，從而減少脂肪組織的促炎環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)積累一定數(shù)量的皮下脂肪有益于機體的健康，而過多的腹腔內(nèi)脂肪的積累則與胰島素抵抗、肥胖并發(fā)癥的發(fā)生呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)性。

采用不同濃度的黑茶對小鼠進(jìn)行灌胃，并測定小鼠血清中瘦素和脂聯(lián)素等因子的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠的內(nèi)臟脂肪系數(shù)、血糖濃度和胰島素含量都有所降低，且呈劑量依賴性。而且小鼠血清中瘦素的濃度下降，脂聯(lián)素濃度上升，并且TNG-α和VEGF 質(zhì)量濃度也顯著下降，證明普洱茶可以改善身體的炎癥狀態(tài)[17]。用烏龍茶提取的茶多酚和茶多糖灌胃大鼠，檢測相關(guān)血清指標(biāo)顯示，灌喂低、中劑量茶多糖實驗組的大鼠其瘦素水平顯著下降[18]。對冠心病患者進(jìn)行飲茶實驗并觀察發(fā)現(xiàn)，飲用烏龍茶能夠顯著提高患者的脂聯(lián)素水平，且無安全問題[19]。給實驗大鼠灌喂不同劑量茶多酚時，隨茶多酚劑量的增加，大鼠的體重和體脂肪重量呈下降趨勢，且大鼠的血清瘦素水平低于高脂對照組[20]。

3.茶葉抑制病原微生物感染

EGCG 對多種病毒具有抑制作用，是防治病毒性疾病的潛在替代物[21-22]。EGCG可與細(xì)胞中的許多分子，特別是蛋白質(zhì)緊密結(jié)合，進(jìn)而影響其原有的活性和功能。EGCG 通過與病毒表面或細(xì)胞表面受體相互作用，干擾病毒與宿主細(xì)胞的相互作用。EGCG 在調(diào)節(jié)內(nèi)切體和溶酶體微環(huán)境中起著重要作用，內(nèi)切體和溶酶體的酸化是病毒入侵的關(guān)鍵。由于病毒復(fù)制酶的失活或宿主因子的調(diào)節(jié)，病毒基因組復(fù)制或病毒蛋白表達(dá)也會受到抑制。大量研究表明，EGCG 對病毒附著和基因組合階段具有抑制作用。

（1）茶葉對流感病毒的抑制作用

格林等人早在1949年就報道茶提取物具有抗流感病毒作用，1993年在Madin Darby 犬腎（MDCK）細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)EGCG可以抑制甲型流感病毒IVA和乙型流感病毒IVB[23]。2005年韓國研究人員在MDCK 細(xì)胞中進(jìn)行流感病毒體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，EGCG 和ECG 是流感病毒的有效抑制劑，并在所有病毒的亞型中都觀察到該作用，包括目前影響人類的A/H1N1、A/H3N2 和B 病毒[24]。還發(fā)現(xiàn)EGCG比ECG和EGC對病毒神經(jīng)氨酸酶和病毒基因組RNA 合成的抑制作用更強。此外，EGCG對病毒有凝集作用，可阻止病毒吸附到細(xì)胞表面。日本今西等人進(jìn)一步研究揭示，富含EGCG的綠茶提取物的抗血凝素活性可能是由于它對內(nèi)質(zhì)體和溶酶體酸化具有抑制作用[25]。慶滋松本等通過隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，服用兒茶素/茶氨酸5 個月對臨床確診的流感病毒感染有顯著的預(yù)防作用，且耐受性良好[26]。兒茶素及其衍生物抑制流感病毒有3 種可能的作用機制：①抑制對宿主細(xì)胞的附著；②抑制病毒復(fù)制；③抑制病毒神經(jīng)氨酸酶[27]。

（2）茶葉對肝炎病毒的抑制作用

肝炎病毒感染是世界范圍內(nèi)肝炎的主要病因。肝炎病毒有6 種類型：A 型、B 型、C 型、D型、E型和G型。B型和C型是慢性肝病的主要病因，如肝纖維化、肝硬化和肝癌[28]。研究表明，不同濃度綠茶提取物對HepG2-N10 細(xì)胞（表達(dá)HBV抗原的穩(wěn)定細(xì)胞）的HBV抗原表達(dá)、細(xì)胞外乙型肝炎HBV DNA 合成、細(xì)胞內(nèi)復(fù)制中間產(chǎn)物合成、cDNA 和HBV mRNA 合成均具有抑制作用[29]。同時，通過建立人肝嵌合型小鼠模型檢測EGCG 對HBV 感染的影響時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)EGCG 處理小鼠時，人細(xì)胞中HBcAg 表達(dá)水平低于未經(jīng)EGCG 處理的小鼠，結(jié)合小鼠肝組織免疫染色結(jié)果證實EGCG 對HBV 感染具有抑制作用。細(xì)胞感染HBV 期間采用EGCG 治療，可使其HBV rcDNA 呈劑量依賴性下降。此外，用10 μmol/L EGCG處理細(xì)胞后，HBV mRNA水平比對照細(xì)胞降低了80%?？梢姡珽GCG 在HepG 2.117 細(xì)胞中通過破壞HBV 復(fù)制中間產(chǎn)物DNA 合成而抑制HBV 復(fù)制，從而減少了HBV 共價閉合環(huán)狀DNA的產(chǎn)生，由此確證EGCG對HBV感染具有抑制作用[30-31]。

（3）茶葉對結(jié)核桿菌的抑制作用

結(jié)核?。═uberculosis，TB）是由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的細(xì)菌性傳染病，感染部位集中在肺部。它主要通過患有活動性呼吸系統(tǒng)疾病的人的喉嚨和肺部的氣溶膠飛沫在人與人之間傳播[32]。飲茶對結(jié)核病有一定的防御和抑制作用，飲用紅茶、烏龍茶和綠茶與肺結(jié)核呈極顯著負(fù)相關(guān)，同時茶攝入量與結(jié)核病呈顯著的量效關(guān)系[33-34]。其中，綠茶效果明顯，主要是依賴EGCG 的生物活性。EGCG 抑制結(jié)核分枝桿菌的作用機制研究表明，EGCG 可抑制結(jié)核分枝桿菌烯醇基ACP 還原酶（InhA）活性（IC50為17.4 μmol/L），干擾輔助因子NADH 與InhA的結(jié)合[35]。烯醇基ACP還原酶（InhA酶）是結(jié)核分枝桿菌合成分枝菌酸的關(guān)鍵酶，分枝菌酸又是合成結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁必不可少的成分，缺損細(xì)胞壁將導(dǎo)致菌體細(xì)胞完整性喪失，細(xì)菌因此裂解死亡[36]。同時，EGCG還能抑制結(jié)核桿菌在巨噬細(xì)胞中的存活。通過下調(diào)巨噬細(xì)胞內(nèi)天冬氨酸色氨酸包被蛋白（TACO）基因表達(dá)抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)分枝桿菌的存活[37]。巨噬細(xì)胞內(nèi)缺乏成熟的致病性結(jié)核分枝桿菌的吞噬體，是結(jié)核分枝桿菌病原體持續(xù)存在的關(guān)鍵因素，而TACO 在阻止這種成熟過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[38-39]?；诳寡趸饔?，EGCG 還可以在肺結(jié)核氧化應(yīng)激治療過程中起到一定的輔助作用[40-41]。

（4）茶葉對HIV、EVB 和SARS 病毒的抑制作用

人類免疫缺陷疾病也就是艾滋?。ˋIDS），主要是由于HIV-1 包膜糖蛋白gp120 能與CD4+T免疫細(xì)胞結(jié)合，而CD4 分子是重要的T 細(xì)胞表面糖蛋白，主要用來識別抗原和激活抗原。所以，HIV 感染的患者存在嚴(yán)重免疫缺陷，最終死于腫瘤或者各種病菌感染[42-43]。綠茶兒茶素對HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性抑制作用研究表明，EGCG、EGC、ECG都具有抑制作用，其中EGCG的效果最好，IC50為0.32 μmol/L[44]。細(xì)胞實驗研究證實，EGCG能抑制HIV-1 和HIV-2 感染的半有效濃度（EC50）為1.6 μmol/L。EGCG 能在早期抵抗HIV，主要是抑制HIV 進(jìn)入宿主細(xì)胞[45]。茶多酚能阻斷融合過程中起關(guān)鍵作用的融合活性核心構(gòu)象gp41 六螺旋束的形成，且茶黃素抑制效果強于茶多酚[46]。EGCG還能通過改變HIV 病毒顆粒物理結(jié)構(gòu)的完整性來抑制膜融合過程[47]。EGCG 對CD4 分子具有較高親和力，在10 nmol/L 時即可抑制gp120 與人CD4+T 細(xì)胞的結(jié)合[48]。同時，EGCG 生理濃度為6 mmol/L 時能顯著抑制HIV-1 臨床分離株和實驗室適應(yīng)亞型的抗原HIV-1p24 的產(chǎn)生[49]。EGCG 治療HIV 的臨床試驗中，22 名HIV-1 感染者測試結(jié)果顯示，多酚耐受性良好、沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)，但還需要更多的數(shù)據(jù)支撐[50]。

愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）是一種普遍存在的人類病毒，它在大多數(shù)上皮細(xì)胞中產(chǎn)生溶解性感染，在大多數(shù)B 細(xì)胞中產(chǎn)生潛伏性感染，是多種惡性腫瘤和某些自身免疫性疾病的病因之一[51-52]。研究表明，EGCG可抑制EBV病毒裂解蛋白的表達(dá)以及EBV誘導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化[53-54]。且EGCG可通過降低EVB核抗原EBNA1結(jié)合強度來削弱EBV 潛伏期的持續(xù)性，EBNA1 在所有EBV陽性增殖細(xì)胞和EBV 相關(guān)惡性腫瘤中廣泛表達(dá)[55]。EGCG還能通過ERK1/2和PI3-K/Akt信號傳導(dǎo)抑制EBV病毒自發(fā)裂解感染[56]。

EGCG能抑制嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征SARS冠狀病毒3CL蛋白酶分子活性，而3CL蛋白酶負(fù)責(zé)在復(fù)制酶多蛋白的N端發(fā)現(xiàn)的裂解[57]。也有研究發(fā)現(xiàn)，紅茶提取物中的TF3（茶黃素雙沒食子酸酯，Theaflavin-3,3-digallate）也可顯著抑制SARS 病毒的3CLPro蛋白酶活性，抑制病毒在宿主中復(fù)制[58]。

4.茶葉調(diào)節(jié)腸道免疫

除血液淋巴系統(tǒng)的免疫功能外，70%的免疫細(xì)胞存在于腸道內(nèi)，人體腸道的免疫性對人的健康起著重要的作用。機體的黏膜免疫系統(tǒng)是機體抵抗感染的第一道防線，胃腸道黏膜就是其中一種。胃腸道黏膜免疫系統(tǒng)的誘導(dǎo)部位腸集合淋巴結(jié)（Payer's patches,PP）含有B細(xì)胞淋巴濾泡和T細(xì)胞依賴區(qū)，在濾泡表面覆蓋有一層濾泡上皮，主要包括微褶皺細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等。腸上皮細(xì)胞不僅具有屏障功能，還能調(diào)節(jié)黏膜免疫細(xì)胞的發(fā)生、分化以及增殖，還可能參與了免疫耐受[59]。

胃腸道系統(tǒng)含有很多共生菌群，種類已經(jīng)超過400 種，這些微生物對動物有好處也有壞處。一方面，宿主通過胃腸道上皮組織形成的物理和化學(xué)屏障免受有害菌群的損害[60]；另一方面，有益菌群能夠抵御病原體侵襲、刺激機體免疫器官的成熟、激活免疫系統(tǒng)及參與合成多種維生素、調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝等[61]。

不少研究證實，茶葉可以改善腸組織結(jié)構(gòu)、抑制腸道炎癥以及調(diào)節(jié)腸道菌群、增加有益菌群達(dá)到增強自身免疫力的效果，茶多糖、茶氨酸和茶多酚等功能成分在調(diào)節(jié)免疫中起著重要的作用[62-63]。例如，富含茶多糖的茯磚茶水提物在調(diào)整腸道菌群時，能使腸球菌顯著降低，雙歧桿菌和乳桿菌等有益菌群增多[64]。腸道微生物如乳酸桿菌、雙歧桿菌，可促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞的增殖和分化，或者通過啟動樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells）的成熟B 淋巴細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞的分化，促進(jìn)腸道相關(guān)淋巴組織的生長，維持腸黏膜的完整性，降低腸道通透性和氧化應(yīng)激，通過被動擴(kuò)散進(jìn)入循環(huán)中的脂多糖減少[65]。雙歧桿菌能促進(jìn)小腸淋巴組織集合細(xì)胞增生，誘導(dǎo)淋巴組織集合的漿細(xì)胞產(chǎn)生大量的sIgA，進(jìn)而增強機體的免疫功能[66]。

5.茶葉調(diào)節(jié)癌癥免疫

機體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。當(dāng)宿主免疫功能低下或受抑制時，容易發(fā)生腫瘤，而在腫瘤進(jìn)行性生長時，患者的免疫功能也會受到腫瘤的抑制。不少研究證明，茶葉中的有效成分在配合放化療治療癌癥時能夠增強機體的免疫力，更好地殺死腫瘤細(xì)胞[67-70]。其作用機制主要是：（1）促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖。T細(xì)胞是由胸腺內(nèi)的淋巴干細(xì)胞分化而成，是淋巴細(xì)胞中數(shù)量最多、功能最復(fù)雜的一類細(xì)胞。它不產(chǎn)生抗體，而是直接起作用，因此它引起的免疫作用稱之為細(xì)胞免疫。經(jīng)4-（甲基亞硝氨基）-3-吡啶-1-丁酮（NNK）處理的A/J 小鼠口服綠茶提取物后，其肺腫瘤PD-L1 表達(dá)下降，每只小鼠的平均腫瘤數(shù)減少[71]。吲哚胺2,3-二加氧酶（IDO）通過阻斷IFN-γ誘導(dǎo)的口腔癌細(xì)胞JAK/PKC/STAT1 信號傳導(dǎo)途徑來增強免疫逃逸，EGCG 可抑制吲哚胺2,3-二加氧酶（IDO）活性，促進(jìn)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞[72]。（2）調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）活化。TAM 是腫瘤間質(zhì)中數(shù)量最多的炎癥細(xì)胞群，占炎癥細(xì)胞總數(shù)的30%～50%[73]。按照其表型和分泌的細(xì)胞因子的不同，可分為經(jīng)典活化的M1型和替代性活化的M2型。前者具有殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，后者則能夠促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，并能抑制T 細(xì)胞的免疫功能。M1 型TAM 可由LPS和INF-γ、TNF-α等細(xì)胞因子誘導(dǎo)[74]。研究發(fā)現(xiàn)茶多糖（TPS）可以提高腹腔巨噬細(xì)胞TNF-α的表達(dá)進(jìn)而增強免疫抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能[75]。M2 型TAM和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板源生長因子（PDGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9、MMP-2）等細(xì)胞因子協(xié)同促進(jìn)腫瘤血管的生成[76]。Pro-EGCG 處理可下調(diào)基質(zhì)細(xì)胞中CXCL-12的表達(dá)，限制巨噬細(xì)胞的遷移和分化，從而抑制表達(dá)VEGF A的TAM的浸潤[77]。EGCG和茶黃素可抑制MMP活性以阻滯腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移[78]。

三、茶葉活性成分的免疫調(diào)節(jié)作用

1.兒茶素與免疫調(diào)節(jié)

免疫系統(tǒng)中，T 細(xì)胞占據(jù)重要地位，保護(hù)宿主免受侵犯，同時也和免疫介導(dǎo)炎癥疾病密切相關(guān)[79]，如自身免疫性肝炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性窘迫呼吸綜合征等。茶多酚是茶葉中含量較高的次生代謝產(chǎn)物，兒茶素類占茶多酚總量的60%以上，EGCG 是兒茶素中最主要的組分。兒茶素免疫調(diào)節(jié)作用主要是抑制相關(guān)的免疫炎癥，體現(xiàn)在對T 細(xì)胞的調(diào)控作用上，體外補充茶提取物或兒茶素（如EGCG）后，能改變淋巴細(xì)胞的增殖，改善相關(guān)免疫炎癥。EGCG 在55 μmol/L 及更高劑量下可抑制B 細(xì)胞和T 細(xì)胞的增殖，但在T 細(xì)胞中則更為明顯[80]，且主要通過抑制T 細(xì)胞有絲分裂原刀豆蛋白Con A 刺激細(xì)胞誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增殖[81]。低濃度EGCG 體外實驗中，設(shè)置EGCG 濃度2.5～10.0 μmol/L，結(jié)果顯示EGCG 可劑量依賴性地抑制Con A 刺激的脾細(xì)胞增殖、T 細(xì)胞分裂[79]。同時，EGCG 還能影響到T 細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞因子表達(dá)，從而影響下游信號傳導(dǎo)。其中CD4+T 細(xì)胞通過產(chǎn)生輔助T 細(xì)胞Th1、Th2 對機體防御至關(guān)重要，包括在促進(jìn)B 細(xì)胞功能和激活先天免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞方面起重要作用。另一方面，不同亞型的分化CD4+T細(xì)胞也被認(rèn)為是T 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病發(fā)病機制中的關(guān)鍵調(diào)控因子。EGCG 可以更改CD4+T 亞細(xì)胞群的平衡和降低關(guān)節(jié)炎相關(guān)炎性細(xì)胞因子的白細(xì)胞介素IL-1β、IL-6、IL-17 和腫瘤壞死因子TNF-α的表達(dá)[82]。EGCG 還能通過降低DIO 小鼠中信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白STAT3/STAT5 的表達(dá)率，在CD4+T 細(xì)胞分化中誘導(dǎo)出較高的調(diào)節(jié)T 細(xì)胞Treg/Th17 細(xì)胞比率[83]。EGCG 的重要作用是通過影響STAT 蛋白比率減少Th17 細(xì)胞和增加Treg 細(xì)胞，以改善關(guān)節(jié)炎癥狀和一些炎癥指標(biāo)，例如代謝綜合征、炎癥性關(guān)節(jié)炎和某些腫瘤性疾病[84]。

2.茶氨酸與免疫調(diào)節(jié)

茶氨酸是茶葉特有的不參與蛋白質(zhì)組成的游離氨基酸，占茶葉游離氨基酸的50%左右?；饢|曉等人通過建立RAW264.7 炎癥細(xì)胞模型研究發(fā)現(xiàn)，茶氨酸能顯著抑制LPS 誘導(dǎo)的促炎因子產(chǎn)生，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，緩解炎癥反應(yīng)[85]。茶氨酸能通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 炎癥信號傳導(dǎo)通路及天冬氨酸蛋白酶-1（RIP-2/caspase-1）的活性來抑制一些炎性細(xì)胞因子的分泌，從而緩解肥大細(xì)胞的過敏反應(yīng)[86]。動物實驗證實，小鼠口服茶氨酸能有效抑制外科手術(shù)后血液中炎性細(xì)胞因子的升高[87]。茶氨酸在肝臟中被分解為乙胺，而乙胺能增強免疫系統(tǒng)中“γ-δT 細(xì)胞”的反應(yīng)。γ-δT細(xì)胞是機體對付多種細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲感染的第一道防線[88]?？梢?，茶氨酸具有明顯的調(diào)節(jié)免疫和抑制炎癥作用。常飲原料細(xì)嫩的高檔茶及高茶氨酸品種加工的茶葉對調(diào)節(jié)人體免疫功能會有所幫助。

3.茶多糖與免疫調(diào)節(jié)

大量研究證明，茶多糖在提高機體免疫力方面發(fā)揮了重要的作用。通過給免疫力低下的ICR小鼠灌喂茶多糖，可明顯提高小鼠的體重、脾重，還能提高其血清中IgG 含量、誘導(dǎo)小鼠脾細(xì)胞產(chǎn)生IL-2 和TNF-α，表明茶多糖能提高機體免疫力低下小鼠的免疫功能。茶多糖能顯著增強腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能，提高細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的分泌水平[89]。茶多糖可促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞向祖細(xì)胞分化并促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖，顯示了對造血和免疫的正調(diào)節(jié)作用[90]。茶葉成熟度越高，茶多糖含量則越高。原料相對粗老的黑茶、烏龍茶及采用成熟度高的原料加工的綠茶、紅茶、白茶、黃茶，其豐富的茶多糖有利于增強人體免疫力。

4.茶色素與免疫調(diào)節(jié)

茶色素是茶多酚經(jīng)酶性氧化和非酶性氧化形成的聚合物，是不同茶葉顏色的主要成因。按照氧化聚合程度的不同，茶色素主要分為茶黃素（TF）、茶紅素（TR）和茶褐素（TB）。研究表明，茶色素是一種安全有效的免疫調(diào)節(jié)劑，可調(diào)整血液透析病人血清IL-8 接近正常水平，對惡性腫瘤病人放化療后白細(xì)胞下降有顯著的保護(hù)作用[91]。茶黃素對大鼠缺血性腦損傷所致炎癥反應(yīng)的作用效果研究發(fā)現(xiàn)，茶黃素可有效降低血清中促炎因子和黏附分子的分泌，表現(xiàn)出顯著的抗炎效果[92]。在調(diào)節(jié)代謝性免疫方面，采用茶色素防治糖尿病及其慢性并發(fā)癥時，可改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂、降低血液黏度、調(diào)整紅細(xì)胞聚集性，有效改善三高（高血脂、高血凝、高血糖）癥狀[93]。因此，茶多酚/兒茶素的氧化聚合產(chǎn)物同樣具有較強的免疫調(diào)節(jié)作用。

四、茶葉調(diào)節(jié)免疫的臨床試驗效果

大量的臨床試驗和流行病學(xué)調(diào)查確證茶葉具有調(diào)節(jié)免疫作用。流感和普通感冒是呼吸道的急性傳染病。流感是一種嚴(yán)重的疾病，并且由于其具有高傳染性并且在加重時可能發(fā)展為威脅生命的疾病，例如肺炎或腦炎，因此給人們帶來了高發(fā)病率和死亡率負(fù)擔(dān)。世界衛(wèi)生組織（WHO）報告，每年有25萬多人死于肺炎或腦炎等與流感相關(guān)的嚴(yán)重疾病。抵御流感病毒方面，日本的臨床試驗研究表明，用兒茶素漱口液或服用兒茶素和茶氨酸對預(yù)防老年人流感感染有作用[94-95]。幾項流行病學(xué)研究表明，定期飲用綠茶可降低流感病毒感染率和某些感冒癥狀，并且大量飲茶可能預(yù)防流感感染的發(fā)生[96]。在代謝綜合征方面，肝、腸和脂肪組織是引發(fā)慢性炎癥的3 個主要部位。臨床試驗表明，各種茶類均具有降低腹部脂肪增加相關(guān)代謝綜合征的風(fēng)險性，以及調(diào)節(jié)免疫力和抗氧化應(yīng)激的潛力，非常適合早期預(yù)防代謝綜合征[97-99]。腸道菌群有助于腸道黏膜免疫系統(tǒng)的發(fā)育和免疫調(diào)控，對保護(hù)宿主免受病原菌侵害具有重要作用。在一項研究中，健康志愿者每天攝入一定量的綠茶茶湯后，檢測發(fā)現(xiàn)，糞便中的腸道菌群組成發(fā)生了變化，有益菌屬增加，炎癥功能標(biāo)記物減少[100]。在癌癥免疫方面，不少茶葉及其功效成分的臨床試驗證明是有效的[101-105]。