瑞德西韋獲FDA正式批準(zhǔn)成為孤兒藥

孫滔

北京時(shí)間3月24日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）網(wǎng)站顯示，吉利德公司開發(fā)的在研抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）被授予孤兒藥資格，其適應(yīng)癥一欄注明的正是新冠病毒疾病。

瑞德西韋肩負(fù)著抗擊新冠肺炎的希望。當(dāng)天早些時(shí)候，吉利德宣布，由于需求的指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，暫停瑞德西韋“同情用藥”的個(gè)人申請(qǐng)批準(zhǔn)。聲明稱，吉利德的緊急治療通道系統(tǒng)只能提供有限的瑞德西韋，從未打算用于應(yīng)對(duì)大流行。

世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布了一項(xiàng)名為“團(tuán)結(jié)”（ SOLIDARlrlY）的大型全球試驗(yàn)，重點(diǎn)是4種最有前途的治療方法，瑞德西韋是其中之—。

那么，瑞德西韋獲批孤兒藥對(duì)于吉利德意味著什么？是否能推進(jìn)其抗擊新冠肺炎的進(jìn)程？

打了一個(gè)好算盤

孤兒藥是針對(duì)罕見病而言的藥品，在美國罕見病是指患病人數(shù)小于20萬人的疾病。通常，罕見病藥物研發(fā)成本高昂，上市之后價(jià)格也高昂，但因發(fā)病率低，企業(yè)回報(bào)卻未必豐厚，因此FDA對(duì)于罕見病藥物研發(fā)有多種激勵(lì)措施，如研發(fā)過程中50%臨床試驗(yàn)費(fèi)用可以申請(qǐng)稅款抵扣，在注冊(cè)審評(píng)階段免除行政審評(píng)費(fèi)用，還有眾多相關(guān)基金為臨床研究提供支持，以及藥物上市后針對(duì)所批準(zhǔn)適應(yīng)癥為期7年的市場(chǎng)獨(dú)占期，即7年內(nèi)任何藥廠不得仿制該藥物用于在獲批適應(yīng)癥領(lǐng)域進(jìn)行治療。

在美國，孤兒藥上市后，其報(bào)銷支付體系也會(huì)更受重視。思路迪醫(yī)藥首席執(zhí)行官龔兆龍告訴DeepTech，孤兒藥僅僅是藥品的一個(gè)稱號(hào)，其藥品審批流程與正常流程并無區(qū)分，因?yàn)楣聝核幍恼J(rèn)定與藥品審批分屬FDA不同的部門。龔兆龍?jiān)?998年～2008年任美國FDA新藥審評(píng)員。

龔兆龍表示，獲得美國孤兒藥認(rèn)定的門檻并不高，中國不少藥企，包括思路迪公司都拿到過此認(rèn)定。FDA官網(wǎng)上的數(shù)據(jù)顯示，瑞德西韋的孤兒適應(yīng)癥尚未獲得FDA批準(zhǔn)。也就是說，只有等瑞德西韋臨床試驗(yàn)取得成功，才能真正以孤兒藥身份上市。

不過，作為孤兒藥，瑞德西韋有可能加快上市進(jìn)程。美國于1983年頒布了《孤兒藥法案》，在注冊(cè)申請(qǐng)階段，孤兒藥更容易獲得優(yōu)先審評(píng)、快速通道、加速審批、突破性療法等加快審批途徑，從而大大縮短審評(píng)時(shí)間。

這無疑是吉利德的一個(gè)好算盤。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院原教授、從事免疫治療藥物研發(fā)的王晨光說，對(duì)于吉利德而言，能省錢又能快速審批，還能拿到一個(gè)孤兒藥的獲批，何樂而不為？

爭(zhēng)議隨之而來

據(jù)美新聞網(wǎng)站“攔截”引述“知識(shí)生態(tài)國際”負(fù)責(zé)人詹姆斯，樂?？捶ǚQ，《孤兒藥法案》是針對(duì)罕見病的法案，但目前新冠肺炎卻不是罕見病，而是一種可能讓一半美國人口感染的傳染病?！爸R(shí)生態(tài)國際”是一家位于美國華盛頓的非營(yíng)利性機(jī)構(gòu)。詹姆斯，樂福說，這很荒謬，當(dāng)一切供不應(yīng)求時(shí)，瑞德西韋在大流行中卻化身為孤兒藥。

截至3月25日，美國確診新冠肺炎患者已經(jīng)超過5萬，并且正以每天上萬例的速度增長(zhǎng)，加上無癥狀患者的隱匿性，美國感染新冠病毒的人數(shù)可能很快超過孤兒藥定義里的20萬。據(jù)美國公共電臺(tái)NPR報(bào)道，F(xiàn)DA解釋說，目前賦予瑞德西韋孤兒藥地位是合理的，它符合小于10萬發(fā)病人數(shù)的限制。吉利德也稱，在申請(qǐng)孤兒藥時(shí)，只有少數(shù)人確診新冠肺炎。

吉利德（Gilead Sciences，Inc.）成立于1987年，是一家總部位于美國加州的生物制藥公司，以抗病毒藥物為研究重點(diǎn)，如今是抗艾滋病、抗乙肝、抗丙肝等藥物市場(chǎng)的領(lǐng)軍人物?！皵r截”文章認(rèn)為，定位成孤兒藥可紿吉利德帶來豐厚的利益，而后者與特朗普應(yīng)對(duì)疫情的團(tuán)隊(duì)有密切聯(lián)系。比如白宮新冠病毒工作組成員喬·格羅根曾經(jīng)為吉利德工作，其在2016年的薪水和獎(jiǎng)金超過80萬美元，并在2011年—2017年為吉利德游說藥品定價(jià)問題。

吉利德的另一個(gè)爭(zhēng)議是其藥品的高定價(jià)。2014年，吉利德的丙型肝炎藥物索非布韋（Sovaldi）上市，這是首個(gè)獲批可用于丙肝全口服治療方案的藥物。然而其售價(jià)是每片1000美元，完成12周的療程需花費(fèi)8.4萬美元。該藥的專利系吉利德購自另一家公司，到了吉利德手里其價(jià)格幾乎翻了3倍。吉利德的另一款預(yù)防艾滋病藥物特魯瓦達(dá)（Truvada），每月花費(fèi)將近2000美元，盡管制造成本僅為6美元。這是一款每日一次的口服藥物。

但王晨光表示，索非布韋是“超級(jí)重磅炸彈”級(jí)丙肝新藥，能夠徹底治愈丙肝，那么作為市場(chǎng)行為，其高定價(jià)也無可厚非。龔兆龍也稱，有很多家公司都在研發(fā)丙肝藥物，但吉利德的新藥能夠把丙肝治愈，只要保險(xiǎn)公司愿意支付就不成問題。

眾多的孤兒藥是美國最昂貴的藥物之一，并且由于其7年保護(hù)期，仿制藥被推遲產(chǎn)生。如果瑞德西韋上市會(huì)定價(jià)過高嗎？龔兆龍表示，如果美國真的出現(xiàn)上百萬人需要用藥的情況，就有可能啟動(dòng)政府采購，這時(shí)候美國政府就會(huì)有很大的話語權(quán)。事實(shí)上，瑞德西韋的研發(fā)離不開美國政府的大力支持，據(jù)悉美國政府投入了至少7900萬美元。藥物可及性研究人員王瑋表示，美國將瑞德西韋認(rèn)定為孤兒藥是一種鼓勵(lì)企業(yè)的姿態(tài)?？紤]到美國政府對(duì)瑞德西韋早期和當(dāng)前一系列研發(fā)的各種資金支持，站在公眾的立場(chǎng)上，美國政府應(yīng)該與吉利德談判如何定價(jià)。

瑞德西韋還是未知數(shù)

瑞德西韋是一種小分子化學(xué)藥，可通過抑制RNA聚合酶來抑制病毒的復(fù)制。它本來是針對(duì)埃博拉病毒研發(fā)而來，但在埃博拉病毒測(cè)試中失利，新型冠狀病毒給了該藥“重生”的機(jī)會(huì)。

據(jù)國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局副局長(zhǎng)何志敏于2月25日在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上介紹，吉利德公司在中國申請(qǐng)了有關(guān)瑞德西韋藥物的8項(xiàng)專利，其中3項(xiàng)已經(jīng)授權(quán)，5項(xiàng)正在審查過程中，保護(hù)范圍涵蓋化合物、制劑和相關(guān)制造方法、用途等。

瑞德西韋尚未在全球任何國家獲得許可或批準(zhǔn)，其安全性和有效性尚未被證實(shí)。除了進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)之外，吉利德正在為符合條件的新型冠狀病毒肺炎患者提供同情用藥緊急治療。

美國確診的首例新冠肺炎患者經(jīng)過同情用藥使用了瑞德西韋，據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的病例報(bào)告，其病情在第二天有所緩解。此外，在日本治療14名美國新冠肺炎患者使用瑞德西韋后，多數(shù)患者康復(fù)。

?2月5日，瑞德西韋臨床試驗(yàn)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、中日友好醫(yī)院副院長(zhǎng)曹彬教授講解瑞德西韋項(xiàng)目

吉利德稱，迄今為止，該公司已經(jīng)為美國、歐洲和日本的數(shù)百名患者提供了瑞德西韋。但這些案例并不能說明瑞德西韋對(duì)新冠肺炎有效，嚴(yán)格的結(jié)論仍需等待隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果。

據(jù)《科學(xué)》雜志報(bào)道，愛荷華大學(xué)冠狀病毒研究人員斯坦利·帕爾曼認(rèn)為，作為抗病毒藥物，如果在感染早期就使用瑞德西韋，其治療效果可能會(huì)好得多。

目前瑞德西韋有6個(gè)臨床研究項(xiàng)目在進(jìn)行。除了中國中日友好醫(yī)院曹彬主持、早在2月6日即開展的兩項(xiàng)研究外，2020年2月26日，吉利德宣布啟動(dòng)兩項(xiàng)三期臨床研究，以評(píng)估瑞德西韋在治療新型冠狀病毒肺炎成人患者中的安全性和有效性。另外兩項(xiàng)研究分別由美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）和美國陸軍主導(dǎo)。

如果瑞德西韋臨床試驗(yàn)結(jié)果看好，作為孤兒藥很快在美國上市的話，中國患者能否很快得到該藥呢？中國還沒有類似美國的孤兒藥政策，但也有加快審評(píng)審批通道。龔兆龍表示，一般而言，在美國孤兒藥7年保護(hù)期內(nèi)仿制藥是不能上市，但在重大公共衛(wèi)生危機(jī)面前，吉利德就無法用專利來阻止該藥在一個(gè)國家的上市，那么如果瑞德西韋不能及時(shí)滿足對(duì)新冠肺炎的治療需求，很多國家都可實(shí)施強(qiáng)制許可允許仿制藥上市以滿足病人治療急需，“最多給吉利德一些補(bǔ)償”。

王瑋說，除了國家層面可以執(zhí)行強(qiáng)制許可外，吉利德也可能會(huì)采取自愿許可的策略，授權(quán)其它藥廠去仿制瑞德西韋，然后通過一些合約條款去收取一定的專利費(fèi)。但如果有第三方發(fā)起瑞德西韋專利無效的申請(qǐng)并獲得成功，那么仿制藥廠的障礙將不復(fù)存在。當(dāng)然，這個(gè)前提是瑞德西韋的臨床試驗(yàn)結(jié)果是積極的。龔兆龍說，如果關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)很好，那么瑞德西韋就有可能在中國最先獲批，畢竟中國的臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)在4月份就能獲得結(jié)果。

在NPR的報(bào)道中，吉利德稱，該公司正致力于使瑞德西韋對(duì)各國政府和患者而言易得且便宜。據(jù)華爾街日?qǐng)?bào)于2月12日?qǐng)?bào)道，根據(jù)摩根士丹利的估計(jì)，如果在中國獲得批準(zhǔn)，吉利德每個(gè)治療療程的費(fèi)用可能僅為260美元（約1800元人民幣），遠(yuǎn)低于美國同類藥物的價(jià)格。有分析認(rèn)為，吉利德甚至有可能定價(jià)會(huì)更低，因?yàn)橹袊锌赡軙?huì)繞過該公司授權(quán)生產(chǎn)仿制藥。

當(dāng)然更好的結(jié)果是吉利德主動(dòng)放棄實(shí)施瑞德西韋治療新冠肺炎的專利權(quán)。如果更多的企業(yè)可以生產(chǎn)瑞德西韋，就可大大降低藥物價(jià)格，提高患者用藥的可及性。王瑋表示，“作為一個(gè)有擔(dān)當(dāng)、負(fù)責(zé)任的企業(yè)，希望吉利德可以去做出對(duì)于更多的患者來說更負(fù)責(zé)任的考量?！保ū究C合整理）（編輯/小文）