丹紅注射液對氟尿嘧啶所致心臟毒性的防治作用觀察

張楠 崔海靖 竇珊珊 宋雪晶 張富同 李慧杰 劉朝興

氟尿嘧啶(fluorouraci)是一種嘧啶類抗腫瘤藥物，被廣泛應用于消化道、頭頸部、乳腺等惡性腫瘤的治療，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸而干擾DNA的合成，進而發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。但氟尿嘧啶存在心臟毒性，毒性與劑量呈正相關。有癥狀的氟尿嘧啶相關心臟毒性發(fā)生率在0～35%[2]。近年來不斷有研究表明，氟尿嘧啶可以誘發(fā)一系列心臟不良反應，包括胸痛、呼吸困難和低血壓的報道[3,4]，其他臨床表現(xiàn)包括心律失常、心力衰竭、心肌梗死、心源性休克和猝死[5,6]。氟尿嘧啶可通過影響心肌細胞代謝導致心臟細胞缺氧、缺血[7]。丹紅注射液是從中藥材丹參、紅花中提取的中藥注射劑，其主要作用的化學成分為紅花黃色素和黃酮類化合物，能夠有效使血管得到擴張，使微循環(huán)得到改善，改善組織缺氧狀態(tài)[8]。多用于心絞痛、冠心病等疾病的治療中。本研究收集使用氟尿嘧啶進行化療的惡性腫瘤患者，采用FOLFOX4方案化療的同時給予丹紅注射液，觀察患者治療前后超聲心動圖變化、心肌酶譜水平改變及心電圖異常率情況，探討丹紅注射液治療氟尿嘧啶所致心臟毒性的臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年收取的100例使用氟尿嘧啶進行化療的惡性腫瘤患者，其中50例患者采用FOLFOX4方案化療的同時給予丹紅注射液(治療組)，另外50例患者僅給予FOLFOX4方案化療(對照組)。治療組中，男26例，女24例；年齡23～79歲，平均(55.2±16.2)歲；原發(fā)性腫瘤構成：胃癌14例，結腸癌21例，直腸癌15例；化療前患者KPS評分(85.0±3.2)分。對照組中，男26例，女24例；年齡29～81歲，平均(57.8±17.0)歲；原發(fā)性腫瘤構成：胃癌14例，結腸癌18例，直腸癌18例；化療前患者KPS評分(85.5±3.8)分。2組性別比、年齡、KPS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①KPS評分>70分；②近期未接受嘧啶類藥物化療；無化療禁忌；③既往無冠心病及其他心臟疾病病史，化療前心電圖、心臟彩超及心肌酶檢查均正常；④均為原發(fā)性惡性腫瘤患者，經(jīng)過病理學檢查證實；⑤患者知情同意本次研究。

1.2.2 排除標準：①轉移性腫瘤患者；②血液系統(tǒng)疾??；③患者存在化療禁忌；④既往存在冠心病及其他心臟疾病病史；⑤化療前存在心電圖、心臟彩超或心肌酶檢查異常。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組：患者僅給予FOLFOX4方案化療，奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥)85 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1；亞葉酸鈣(揚子江藥業(yè)集團)200 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1，2；氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司)400 mg/m2，靜脈推注d1，2；氟尿嘧啶 600 mg/m2，持續(xù)靜脈注注22 h d1，2。14 d為一周期，連續(xù)化療6周期。

1.3.2 治療組:患者采用FOLFOX4方案化療的同時給予丹紅注射液(步長制藥公司)，每個化療周期第1天起將丹紅注射液40 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml 靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標 檢測并比較2組治療前、治療6周期后的心功能相關指標：左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室射血分數(shù)(LVEF)，血清心肌肌酸激酶CK(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)、腦鈉肽(BNP)的水平；比較2組化療6個周期后的心電圖ST-T異常、QRS波群電壓下降、心律失常的發(fā)生率。

2 結果

2.1 2組患者心功能指標比較 化療前，2組患者的LVEDD、LVESD、LVEF測定值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；化療6周期后，治療組的LVEDD、LVESD顯著低于對照組(P<0.05)，LVEF%顯著高于對照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 2組患者的心功能指標比較

注：與治療組比較,*P<0.05

2.2 2組患者心肌酶學指標比較 化療前，2組患者的血清CK-MB、cTnI、BNP測定值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；化療6周期后，治療組的CK-MB、cTnI、BNP顯著低于對照組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 2組患者的心肌酶學及自由基指標比較

注：與治療組比較,*P<0.05

2.3 2組患者心電圖相關指標比較 化療6周期后，治療組的ST-T異常、QRS波群電壓下降、心律失常發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 2組患者的心電圖相關指標比較 n=50,例(%)

3 討論

氟尿嘧啶是一種抗癌譜廣、抗癌作用強的嘧啶類抗腫瘤藥物，通過干擾腫瘤細胞DNA、RNA合成而發(fā)揮發(fā)揮抗腫瘤活性，靜脈給藥后被轉換成核苷酸，被活躍分裂的腫瘤細胞優(yōu)先攝取，在結腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、頭頸部鱗癌、皮膚癌、肝癌、膀胱癌等各種惡性腫瘤的治療中發(fā)揮重要的作用[9]。但氟尿嘧啶的不良反應嚴重，主要表現(xiàn)為胃腸道反應、造血系統(tǒng)毒性、心臟毒性等[10]。值得注意的是氟尿嘧啶是導致心臟毒性的第二常見化學治療藥物[11,12]，其發(fā)生率僅次于蒽環(huán)類藥物。氟尿嘧啶引起的心臟毒性可導致QRS復合波的頻率變化、心律不齊，甚至可能引起心力衰竭而導致患者死亡[13]。因此在化療過程中應重視預防和治療氟尿嘧啶的不良反應。

氟尿嘧啶心臟毒性病理生理機制目前認為有：(1)5-Fu可能通過直接干擾心肌細胞代謝，導致細胞缺氧、缺血，具有缺血性心臟病的特點。(2)氟尿嘧啶直接損傷冠狀動脈血管內(nèi)皮和導致內(nèi)皮細胞功能異常，血管活性物質(zhì)釋放增加，冠狀血管痙攣[14,15]。冠狀動脈血管痙攣被認為是導致心肌缺血的主要原因。(3)氟尿嘧啶作為細胞毒性藥物一方面可直接損傷血管內(nèi)皮細胞并形成微血栓；另一方面，還可增加細胞膜脂的過氧化反應合成增加和分子活性氧介導的細胞內(nèi)養(yǎng)化應激反應，導致內(nèi)皮細胞損傷和凋亡。

氟尿嘧啶心臟毒性的表現(xiàn)多樣化，臨床診斷依據(jù)主要包括：(1)心電圖改變：常見為缺血性ST-T段改變、早期QT間期異常、心律失常，高?；颊咝袆討B(tài)心電圖可協(xié)助診斷無癥狀性心肌缺血和心肌梗死；(2)超聲心動圖：用于判斷心室壁節(jié)段性運動異常和心功能異常，通常繼發(fā)于缺血性病變和心肌損傷；(3)心肌酶學檢測：對于心肌損傷，心肌酶學發(fā)生變化；(4)肌鈣蛋白和腦鈉肽檢測：有前瞻性研究報道有57%的患者會出現(xiàn)肌鈣蛋白和腦鈉肽異常[16]。

丹紅注射液是從中藥丹參、紅花中提取及精制而成的中藥注射劑，主要成分有丹參酮、丹參酸、丹參酚酸、紅花紅色素、紅花酚甙和兒茶酚花等，具有活血通絡，祛瘀止痛之功效[17]。丹紅注射液具有(1)保護血管內(nèi)皮，促進血管再生；(2)抗血凝；(3)改善心肌的能量代謝，保護心肌的超微結構，增強心肌的收縮及舒張功能。臨床常將其應用于缺血性腦血管疾病、缺血性心臟病的治療中[18,19]。而氟尿嘧啶引起的心臟毒性反應以缺血性病變?yōu)橹?，與缺血性心臟病的發(fā)病機制相似，因此本研究嘗試性地將丹紅注射液應用于氟尿嘧啶引起的心臟毒性的防治。

以往關于氟尿嘧啶所致的心力衰竭及心肌保護研究中，已經(jīng)證實，丹紅注射液在改善患者LVEDD、LVESD、LVEF方面，均具有一定的作用[20,21]。我們在觀察2組患者治療前后超聲心動圖指標中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX4方案化療6周期后，聯(lián)合應用丹紅注射液治療組的LVEDD、LVESD顯著低于觀察組，而應用丹紅注射液治療組LVEF顯著高于對照組。這說明丹紅注射液對氟尿嘧啶所引起的心肌重構和心臟毒性具有一定的保護作用。

CK-MB主要存在于心肌細胞中，與三磷酸腺苷(ATP)的再生有關，當心肌細胞發(fā)生缺血、缺氧性損傷時，CK-MB大量釋放入血[22]。血清中cTnI水平可靈敏反映心肌細胞受損程度[23]。BNP是心力衰竭的定量標志物，是心肌細胞合成的氨基酸，進入血液循環(huán)之后具有利尿、降壓和抑制交感神經(jīng)作用，心室壓力增加時促進心室肌分泌，心衰時表現(xiàn)較明顯，診斷心衰敏感度高，具有特異性，反應心室功能變化[24]。有研究表明，患者化療后，心室功能受影響之前，BNP水平即可升高[25,26]。因此可通過檢測血清BNP水平判斷使用氟尿嘧啶化療后心臟功能損傷程度。丹紅注射液能夠降低心肌缺血損傷模型大鼠血清CK-MB、cTnI、BNP水平，進而減少心肌梗死面積，從而起到心肌保護的作用[27]。本研究在觀察2組患者治療前后CK-MB、cTnI、BNP水平變化時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療后，2組患者CK-MB、cTnI、BNP均有所升高，但觀察組患者CK-MB、cTnI、BNP水平低于對照組。結果客觀證實了丹紅注射液有助于保護心肌細胞，減輕氟尿嘧啶所致的心肌缺血、缺氧。

眾多研究結果顯示，氟尿嘧啶的心臟毒性心電圖表現(xiàn)主要以ST段抬高或下移、心率改變等，其發(fā)生率為1%～18%[28,29]。本研究結果中，對照組心電圖表現(xiàn)異常發(fā)生率與以往研究結果相類似。采用丹紅注射液進行保護的觀察組缺血性ST-T段改變、早期QT間期異常、心律失常發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。進一步證實丹紅注射液能夠保護心肌免受氟尿嘧啶藥物的心臟損傷，降低了患者的化療風險。

綜上所述，丹紅注射液能夠減輕惡性腫瘤患者氟尿嘧啶化療過程中所致的心臟毒性，對心臟具有很好的保護作用。由于本研究入選病例較少，尚需大樣本、完全隨機對照臨床試驗進一步證實，為丹紅注射液在臨床保護氟尿嘧啶所致心臟毒性的應用提供更加豐富的依據(jù)。