多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧新輔助化療對(duì)晚期胃癌患者的近期療效及安全性研究

朱嵌玉 延曉偉 萬齊華 陶東紅 趙隆芳

胃癌作為臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，隨著目前人們生活方式及飲食習(xí)慣的改變以及社會(huì)壓力的增大，流行病學(xué)調(diào)查顯示，胃癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其發(fā)病率和病死率均位居我國惡性腫瘤前列[1]。盡管隨著手術(shù)、介入、放療、化療和靶向治療等治療手段的不斷進(jìn)步，使胃癌病死率呈下降趨勢(shì)，但作為全球范圍內(nèi)第四大惡性腫瘤，胃癌仍是導(dǎo)致癌癥死亡的第二大原因[2]。早期胃癌可通過內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)及胃癌根治術(shù)獲得治愈效果，但由于胃癌起病隱匿，缺乏特異性的臨床癥狀及體征，多數(shù)患者就診時(shí)已進(jìn)展至疾病的中晚期，喪失了手術(shù)根治的最佳時(shí)期，且術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。有報(bào)道顯示，僅接受單純手術(shù)治療的晚期胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～70%[3]。因此，部分研究顯示，對(duì)于中晚期的胃癌患者，以新輔助化療為基礎(chǔ)的綜合治療能夠有效延長(zhǎng)生存期，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生存質(zhì)量[4]。但晚期胃癌的新輔助化療的藥物選擇、療程等方面尚未形成標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一方案。隨著多西他賽、奧沙利鉑、與替吉奧等在胃癌治療中越來越廣泛的應(yīng)用，如何將這些藥物組成有效且安全的化療方案仍是當(dāng)今胃癌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。本研究選取我院收治的晚期胃癌患者，探討多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧新輔助化療方案治療晚期胃癌的近期療效和安全性，此外還觀察了該方案對(duì)患者的生活質(zhì)量及炎性因子水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取西寧市第一人民醫(yī)院2013年3月至2016年3月收治的胃癌患者68例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。68例患者根據(jù)化療方案分為研究組(n=33例)和對(duì)照組(n=35例)，2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 例

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為胃癌，根據(jù)AJCC第七版TNM分期均為Ⅳ期[5]；②至少存在一個(gè)可評(píng)價(jià)病灶，為初次治療患者，既往無放化療史；③ECOG評(píng)分≤2，KPS評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；④無化療禁忌證，能耐受化療藥物；⑤無嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全，無腦轉(zhuǎn)移，未合并其他部位原發(fā)惡性腫瘤；⑥患者病例資料齊全，按時(shí)隨訪，依從性好，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肺、腦、肝、腎功能不全，自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、急慢性感染等，合并其他部位原發(fā)性惡性腫瘤；②妊娠、哺乳期婦女；③精神疾病者；④臨床資料不全、數(shù)據(jù)脫落、失訪者或拒絕加入本次研究者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組:患者接受奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)+替吉奧(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)方案化療(SOX)，具體方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注3 h，d 1，替吉奧 40 mg/m2，口服，2次/d，d 1～14，每21天為1個(gè)治療周期。

1.3.2 研究組：患者接受多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)+奧沙利鉑+替吉奧方案化療(DOS)，具體方案：多西他賽60 mg/m2，靜脈滴注1 h，d 1，奧沙利鉑100 mg/m2，靜脈滴注3 h，d1，替吉奧(劑量同對(duì)照組)口服2次/d d 1～14，每21天為1個(gè)治療周期。使用多西他賽前予以地塞米松、雷尼替丁、左西替利嗪等預(yù)防過敏。

1.3.3 監(jiān)測(cè)：2組患者均治療3個(gè)周期，2組患者均于每個(gè)治療周期結(jié)束后評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，每2個(gè)治療周期評(píng)價(jià)療效，均靜脈給予止吐、止瀉、護(hù)肝、保護(hù)心臟等藥物，白細(xì)胞下降者給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等。定期檢測(cè)患者的血常規(guī)、生化指標(biāo)、肝腎功能、心電圖等，化療后若患者出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)，則給予對(duì)癥支持治療，下個(gè)治療周期的化療藥物劑量根據(jù)患者的情況，降低15%～25%。化療3個(gè)周期后，3個(gè)周期后采用RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)[6]分析患者的臨床癥狀改善情況，通過胃鏡、CT等方式，評(píng)價(jià)臨床療效，休息4周后給予根治性手術(shù)治療或姑息性手術(shù)治療，2組患者術(shù)后均隨訪6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)近期療效：新輔助化療結(jié)束3周，采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.0分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)以及病情進(jìn)展(PD)。近期有效率(RR)為(CR+PR)/總例數(shù)。疾病控制率(DCR)為(CR+PR+SD)/總例數(shù)。(2)采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定兩組患者化療前、后(新輔助化療結(jié)束3周)白介素-2(IL-2)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平變化。(3)采用Karnofsky Performance Score評(píng)分(KPS)[7]判定患者化療前、后(新輔助化療結(jié)束3周)的生活質(zhì)量，內(nèi)容包括：患者狀態(tài)、體力狀況、食欲變化、主觀感受及情緒等。(4)不良反應(yīng)：根據(jù)美國國立癌癥研究所通用不良反應(yīng)(NCI-CTCAE)4.0 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)估，分為0 ～Ⅳ級(jí)。(5)比較2組患者后續(xù)手術(shù)治療的R0切除率和淋巴結(jié)清掃率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較 2組患者近期療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2 2組患者化療前后IL-2、TNF-α水平變化 2組患者化療后IL-2和TNF-α水平均顯著下降(P<0.05)；研究組化療后IL-2和TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表2 2組患者近期療效比較 例(%)

表3 2組患者化療前后IL-2、TNF-α水平變化

2.3 2組化療前后KPS評(píng)分比較 2組患者化療后KPS評(píng)分均顯著升高，且研究組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較 2組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表4 2組患者化療前、后KPS評(píng)分比較 分,

表5 2組患者不良反應(yīng)比較 例

2.5 2組患者后續(xù)手術(shù)治療的R0切除率和淋巴結(jié)清掃率 研究組患者手術(shù)R0切除率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者手術(shù)R0切除率和淋巴結(jié)清掃率比較 例(%)

3 討論

胃癌作為消化道最常見的惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率和病死率，有報(bào)道顯示，全球范圍內(nèi)胃癌的5年生存率僅約為20%[9]。研究發(fā)現(xiàn)，我國2015年胃癌的新發(fā)病例及死亡病例分別為67.9萬例和49.8萬例[10]。嚴(yán)重威脅人們的生命健康安全，影響生活質(zhì)量。由于胃癌臨床表現(xiàn)的特殊性，其早期癥狀不典型，導(dǎo)致多數(shù)患者就診時(shí)已達(dá)到局部晚期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除率低，臨床療效不盡如人意，具有較高的復(fù)發(fā)率，患者的總生存率低，預(yù)后較差，總體生存情況差。因此，采取合理有效的臨床治療方案，進(jìn)一步提高晚期胃癌患者的生存率，改善患者的生存治療一直是本領(lǐng)域目前研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。

對(duì)于晚期胃癌患者的治療，目前臨床提倡采用外科手術(shù)治療、化療、放療、分子靶向藥物治療等相結(jié)合的綜合治療。新輔助化療也稱術(shù)前化療，是指在惡性腫瘤局部治療、手術(shù)或放療前對(duì)患者進(jìn)行化療，以降低腫瘤分期，縮小瘤體，消滅潛在的微轉(zhuǎn)移灶，提高根治性手術(shù)的切除率，延長(zhǎng)患者生存期，提高晚期胃癌患者的生存質(zhì)量[11]。近年來的多項(xiàng)研究表明，對(duì)于晚期胃癌患者行新輔助化療已得到循證醫(yī)學(xué)方面的證據(jù)支持，在提高晚期胃癌患者根治性手術(shù)切除率、延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存時(shí)間等方面均有獲益，但目前晚期胃癌新輔助化療尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案[10,12,13]。

多西他賽作為一種紫杉烷類藥物，是從天然植物歐洲紫衫的針葉中提取并加以人工半合成的臨床常用抗癌藥物。Van Cutsem等[14]的研究表明，多西他賽能夠特異性結(jié)合到細(xì)胞微管的β位點(diǎn)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和分化，破壞腫瘤細(xì)胞有絲分裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。多項(xiàng)報(bào)道表明，多西他賽對(duì)于消化道腫瘤具有較好的臨床療效，尤其對(duì)于進(jìn)展期胃癌療效顯著，無論是單用使用還是聯(lián)合化療，對(duì)于胃癌患者均有較好的療效，能夠提高疾病緩解率，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[10,13,14]。此外，多西他賽的不良反應(yīng)相對(duì)較輕微，多數(shù)可耐受，常規(guī)應(yīng)用抗過敏藥物之后，最為常見的不良反應(yīng)為脫發(fā)。國外學(xué)者Biffi等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于局部晚期胃癌的患者在根治切除術(shù)前給予以多西他賽為基礎(chǔ)的新輔助化療方案，不僅能夠有效提高R0切除率，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量，同時(shí)不會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率。奧沙利鉑作為新型的鉑類藥物，可通過產(chǎn)生水化衍生物，通過鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)，阻止腫瘤細(xì)胞的DNA合成。分子量較大，與DNA結(jié)合速率高于順鉑，具有抗腫瘤譜廣、活性更強(qiáng)、毒性更低等優(yōu)勢(shì)，患者的消化道反應(yīng)及腎毒性也相對(duì)較輕。替吉奧作為第三代氟尿嘧啶衍生物，是由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，對(duì)于消化道腫瘤具有較好的療效和安全性，能有效減輕胃腸道的不良反應(yīng)，尤其適用于老年患者。研究顯示，單藥近期有效率為26%～46%[16]。此外，替吉奧膠囊口服給藥，服用方便，患者依從性較高，目前，含替吉奧的新輔助化療方案已成為胃癌研究的熱點(diǎn)。

本研究觀察了DOS方案(多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧方案)與SOX方案(奧沙利鉑+替吉奧方案)對(duì)于晚期胃癌患者的近期療效、安全性等，結(jié)果顯示，2組患者近期療效相當(dāng)?；熀笱仔砸蜃覫L-2、TNF-α顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。采用KPS評(píng)分判定患者化療前、后(新輔助化療結(jié)束3周)的生活質(zhì)量，結(jié)果顯示，研究組的KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。此外，對(duì)2組患者化療后不良反應(yīng)情況進(jìn)行觀察和對(duì)比，結(jié)果顯示，2組患者不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，研究組后續(xù)接受手術(shù)治療的R0切除率顯著高于對(duì)照組。上述結(jié)果提示，DOS方案較SOX方案更具優(yōu)勢(shì)。國內(nèi)學(xué)者梁華等[17]選取了78例局部晚期胃癌患者，對(duì)比了新輔助化療DOS方案與SOX方案的療效、安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療方案對(duì)局部晚期胃癌患者的療效較好，患者依從性較好，不良反應(yīng)相對(duì)較輕微，且DOS方案在R0切除率和近期有效率方面優(yōu)于SOX方案。國內(nèi)學(xué)者胡曉峰等[18]探討了DOS方案新輔助化療對(duì)老年進(jìn)展期胃上部癌的療效，發(fā)現(xiàn)該方案具有較好的療效，DOS 組近期有效率為68.0%、疾病控制率為92.0%，且安全性較好。本研究與上述結(jié)果基本一致。但本研究存在一定的局限性，樣本量較少，且為單中心研究，隨訪時(shí)間較短，且尚未觀察該方案對(duì)于患者的遠(yuǎn)期療效，及對(duì)患者長(zhǎng)期生存率的影響，今后仍需擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，對(duì)DOS方案的療效、安全性等進(jìn)一步的觀察和研究。

綜上所述，DOS新輔助化療方案對(duì)于晚期胃癌患者具有較好的臨床療效和安全性，R0切除率和患者生存質(zhì)量等方面優(yōu)于SOX方案，但DOS方案的遠(yuǎn)期療效，是否能延長(zhǎng)胃癌患者的生存時(shí)間，仍需進(jìn)一步的多中心、大樣本、長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究進(jìn)行驗(yàn)證。