肝硬化肌肉減少癥的發(fā)病機制及診治現(xiàn)狀

劉 嘉， 黃 華

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 昆明 650101

肌肉減少癥是一組多種病因?qū)е碌囊赃M行性、廣泛性骨骼肌質(zhì)量和力量下降，并由此導(dǎo)致體能及生活質(zhì)量下降，病死率增加為特征的臨床綜合征[1]，1989年由美國學(xué)者Irwin Rosenberg首先提出，早期主要以老年人群為研究對象，隨著研究的不斷進展，一些慢性疾病(如肝硬化、惡性腫瘤、糖尿病等)導(dǎo)致的肌肉減少癥也逐漸受到關(guān)注。目前，越來越多的研究證實，肌肉減少癥(以下簡稱肌少癥)是營養(yǎng)不良的重要表現(xiàn)形式，且相比于營養(yǎng)評估存在的較多主觀因素，肌肉質(zhì)量是可以客觀定量的，因此肌少癥已成為評估營養(yǎng)不良的重要指標(biāo)，甚至有時已經(jīng)將其視為營養(yǎng)不良的同義詞。有研究[2]發(fā)現(xiàn)，健康人群從50歲開始肌肉質(zhì)量每年以1%的速率丟失，到70歲后增加至1.5%，然而，在肝硬化患者中觀察到兩倍以上的肌肉丟失率，且丟失率大于3%時病死率顯著增加。最近一項Meta分析[3]指出，肌少癥的存在與肝硬化預(yù)后不良和并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，且相比于歐洲患者，亞洲肝硬化患者合并肌少癥的病死率更高，早期評估肝硬化患者的肌肉質(zhì)量，盡早采取合理的治療方案可改善患者預(yù)后。

1 肌肉減少癥的流行病學(xué)概述

由于目前對于肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識，且存在地區(qū)、種族、生活方式等差異，肌少癥的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果存在較大差異。有文獻[4-5]報道，肝硬化肌少癥的發(fā)生率為20%～70%，其中非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發(fā)生率最低(22%)，而酒精性肝硬化患者高達(dá)80%。有學(xué)者[6]對104例肝硬化患者進行研究，發(fā)現(xiàn)32%的代償期患者和54%的失代償期患者存在肌少癥。美國一項多中心研究[7]納入396例肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)50%的男性和33%的女性出現(xiàn)肌肉減少。加拿大一項回顧性研究[8]納入142例等待肝移植患者，觀察到肌少癥的發(fā)生率為51%，其中男性高于女性 (54% vs 21%)，且發(fā)生率與Child-Pugh分級相關(guān)(A、B和C級分別為10%、34%和54%)，該研究還發(fā)現(xiàn)，男性患者肌少癥的發(fā)生率隨著肝病的進展而增加。在亞洲，關(guān)于肝硬化肌少癥發(fā)生率的數(shù)據(jù)有限，日本學(xué)者[9]對807例慢性肝病患者進行調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)慢性肝炎、肝硬化Child-Pugh A級和Child-Pugh B/C級患者中肌少癥的發(fā)生率為4%、5%和17%。

2 肌肉減少癥對肝硬化及其預(yù)后的影響

肌少癥增加肝硬化感染及肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險[10],對患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響，且有研究[11]發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的預(yù)后評分系統(tǒng)如終末期肝病模型(MELD)及Child-Pugh分級不能有效預(yù)測合并嚴(yán)重肌少癥患者的預(yù)后，因此，已有學(xué)者[12]將肌少癥納入MELD評分，即MELD-肌少癥模型，對病死率的預(yù)測價值顯著提升。在一項回顧性研究中，Jeong等[13]發(fā)現(xiàn)肌少癥的存在及肌肉消耗速率與肝硬化患者的長期病死率有關(guān)；一項Meta分析[14]結(jié)果顯示，肌少癥與NAFLD患者脂肪性肝炎及進展性肝纖維化有關(guān)；此外，在肝硬化合并肝細(xì)胞癌的患者中，肌少癥組治療后復(fù)發(fā)率升高。對于接受肝移植的患者，合并肌少癥導(dǎo)致移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增加，生存率下降，移植后住院時間、ICU停留時間、感染風(fēng)險均增加[15]。

3 肝硬化肌少癥的發(fā)生機制

3.1 營養(yǎng)物質(zhì)缺乏及代謝異常 骨骼肌是儲存蛋白質(zhì)的主要場所，肌肉組織蛋白質(zhì)的合成是一個復(fù)雜的過程，需要多種營養(yǎng)物質(zhì)參與，肝硬化時，肝臟合成功能下降，消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹脹、食欲減退及相關(guān)并發(fā)癥如門靜脈高壓、胃腸道淤血、腸道菌群紊亂等導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成、吸收障礙。Johnson等[16]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者在饑餓早期就表現(xiàn)為氨基酸分解代謝，此外糖異生作用增強、靜息能量消耗增加等代謝紊亂導(dǎo)致大量支鏈氨基酸(branched-chain amino acid，BCAA)被消耗，而BCAA是骨骼肌組織的優(yōu)先能量來源，其減少會加重肌肉破壞。Morrison等[17]利用標(biāo)記的亮氨酸測定肝硬化患者全身蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者蛋白質(zhì)合成能力下降，并推測肌肉消耗的主要原因是肌肉蛋白質(zhì)合成減少。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化大鼠表現(xiàn)出肌肉特異性結(jié)構(gòu)蛋白的水解增加。Notch信號通路在骨骼肌生長和發(fā)育過程中起關(guān)鍵作用，目前動物實驗[19]已證實維生素D缺乏可下調(diào) Notch 通路導(dǎo)致大鼠骨骼肌萎縮，而大部分肝硬化患者存在維生素D的吸收及合成障礙。

3.2 激素水平異常 骨骼肌生長發(fā)育受多種激素調(diào)節(jié)，其中最重要的是胰島素樣生長因子(insulin like growth factor，IGF)-1、肌生長抑制素(以下簡稱肌抑素)及睪酮。IGF-1可通過PI3K/Akt途徑編碼雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)介導(dǎo)骨骼肌蛋白質(zhì)合成增加和肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖[20]。肌抑素是多效性轉(zhuǎn)化生長因子b家族的一員，可抑制肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化為新的肌纖維，是骨骼肌生長的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。Khoshnood等[21]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者IGF-1生成減少，其水平與肝病嚴(yán)重程度相關(guān)。一項隨機對照試驗[22]發(fā)現(xiàn)，IGF-1在體內(nèi)外均可顯著抑制肌抑素mRNA表達(dá)，促進肌肉生長。有學(xué)者[23]對肝硬化患者進行肌肉活檢，發(fā)現(xiàn)其骨骼肌肌抑素受體表達(dá)增加，且血漿肌抑素水平較健康對照組增加4倍。Morine等[24]研究表明，阻斷肌抑素信號傳導(dǎo)可明顯增強營養(yǎng)不良小鼠骨骼肌質(zhì)量和強度。

睪酮水平降低與肌少癥發(fā)生有關(guān)，體外研究[25]已經(jīng)觀察到睪酮可以刺激成肌細(xì)胞培養(yǎng)皿中衛(wèi)星細(xì)胞的有絲分裂，增加肌肉衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量，提高骨骼肌細(xì)胞內(nèi)氨基酸的利用率，增加蛋白質(zhì)合成。此外，睪酮通過增加骨骼肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度促進G蛋白相關(guān)受體的激活，有利于骨骼肌細(xì)胞生長[26]。也有研究[27]報道，睪酮可通過增加IGF-1表達(dá)促進骨骼肌生長，但其具體機制目前尚不清楚。Sinclair等[28]的隨機對照試驗證實了對肝硬化合并低血清睪酮患者補充睪酮可以增加肌肉質(zhì)量。

3.3 高氨血癥 氨的產(chǎn)生主要來自氨基酸、嘌呤及腸道微生物代謝，盡管氨對神經(jīng)細(xì)胞毒性效應(yīng)已得到了較為全面的認(rèn)識，但其骨骼肌毒性直到最近才被報道。在肝臟代謝功能中，通過尿素生成來處理氨至關(guān)重要，肝硬化時肝細(xì)胞功能障礙和門體分流導(dǎo)致血氨升高，高氨血癥導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞線粒體功能受損，骨骼肌細(xì)胞ATP生成減少，導(dǎo)致細(xì)胞能量傳感器磷酸腺苷激活蛋白激酶的激活和mTORC1信號傳導(dǎo)受損，影響骨骼肌蛋白質(zhì)合成[29]。動物實驗[23]證實，高氨血癥介導(dǎo)p65核因子κB(NF-κB)激活使肌抑素表達(dá)增加，從而激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome pathway，UPP)和自噬介導(dǎo)的蛋白水解。

3.4 腸道菌群 腸道菌群參與氨基酸及多種維生素的的合成，這些產(chǎn)物在肌肉蛋白質(zhì)合成及骨骼肌細(xì)胞代謝中起重要作用[30]。肝硬化時，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道通透性增加，細(xì)菌代謝產(chǎn)物如內(nèi)毒素及脂多糖通過Toll樣受體(TLR)4識別，介導(dǎo)炎性細(xì)胞釋放TNFα和IL-6，使機體處于慢性炎癥狀態(tài)，并使UPP活性增加，導(dǎo)致肌肉蛋白水解[31]。動物實驗[32]表明，慢性炎癥小鼠骨骼肌細(xì)胞線粒體嚴(yán)重?fù)p傷及自噬增加，但目前慢性炎癥導(dǎo)致線粒體損傷的機制尚不清除，可能與炎性細(xì)胞在循環(huán)中釋放的細(xì)胞因子、趨化因子、一氧化氮等炎性物質(zhì)相關(guān)。此外，腸道菌群的一個重要作用是代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)。目前研究[33]已表明，SCFA能夠促進骨骼肌細(xì)胞ATP生成，增加骨骼肌蛋白質(zhì)合成、葡萄糖攝取及肌肉脂質(zhì)周轉(zhuǎn)，降低胰島素抵抗。Yan等[34]研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠血清IGF-1減少及骨骼肌質(zhì)量下降，補充SCFA可使IGF-1和骨骼肌質(zhì)量恢復(fù)到正常水平，表明腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFA可能是血清IGF-1調(diào)節(jié)的一種重要機制。

3.5 UPP和自噬的激活 UPP是肌肉蛋白質(zhì)水解的主要途徑，主要通過泛素標(biāo)記蛋白質(zhì)，再由26S蛋白酶體降解標(biāo)記過的蛋白質(zhì)。目前研究[35]表明，炎癥因子(特別是TNFα和IL-6)及高氨血癥能激活UPP，增加蛋白分解，與肌少癥的發(fā)生密切相關(guān)。自噬是一種程序性細(xì)胞死亡途徑，通過細(xì)胞應(yīng)激和介導(dǎo)錯誤折疊蛋白及受損細(xì)胞器的降解，從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。乙醇、炎癥因子及高氨血癥均可導(dǎo)致骨骼肌線粒體功能受損，線粒體內(nèi)膜電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅲ的電子泄漏，產(chǎn)生的活性氧進一步引起細(xì)胞損傷并誘導(dǎo)自噬[36]，因此，UPP與自噬的過度激活可能與肝硬化患者肌少癥的發(fā)生有關(guān)。

4 診斷方法

盡管目前仍缺乏統(tǒng)一的檢測方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)，但國外主要的營養(yǎng)及肝病學(xué)會均將評估肌肉質(zhì)量作為診斷肝硬化營養(yǎng)不良的核心，2011年國際肌肉減少癥共識[1]指出，肌少癥的診斷應(yīng)包括骨骼肌質(zhì)量及功能的評估。

4.1 骨骼肌質(zhì)量測定 主要包括上臂肌圍(arm muscle circumference，AMC)、生物電阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis，BIA)、雙能X射線吸收測定法(dual energy X-ray absorption measurement，DEXA)、CT及MRI等(表1)。BIA通過將微弱的交流電信號導(dǎo)入人體，測定電流阻抗來分析人體構(gòu)成成分，可測定人體肌肉質(zhì)量。DEXA通過低劑量X射線可將人體非骨組織區(qū)分為肌肉組織和脂肪組織，可用于測定全身肌肉質(zhì)量，尤其在測定四肢骨骼肌質(zhì)量時準(zhǔn)確度高。通過BIA及DEXA測定肌肉質(zhì)量，并計算骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index，SMI)作為診斷肌少癥的標(biāo)準(zhǔn)，2013年亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)對SMI進行了標(biāo)化：男性<7.0 kg/m2，女性<5.4 kg/m2可診斷為肌少癥。CT/MRI可清晰顯示人體肌肉組織，是評估肌肉質(zhì)量最常用的方法，目前普遍采用第三腰椎(L3)SMI作為診斷肌少癥的標(biāo)準(zhǔn)。2010年歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)在肌少癥定義和診斷的歐洲共識[37]中將CT確定為診斷肌少癥的金標(biāo)準(zhǔn)。我國2019年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)和消化病學(xué)分會發(fā)布的《終末期肝病臨床營養(yǎng)指南》[38]中建議：應(yīng)用握力等方法評定骨骼肌功能，有條件時可應(yīng)用CT/MRI及BIA，計算SMI來評定肌肉質(zhì)量。

4.2 骨骼肌功能測定 主要包括非慣用手握力測定(handgrip strength，HG)、日常步速評估法及簡易機體功能評估(short physical performance battery，SPPB)。AWGS在肌少癥的亞洲共識[39]中指出：男性HG<26 kg，女性HG<18 kg為肌肉力量下降；日常步速評估法即受測者以日常步速步行6 m并計算所用時間，步速<0.8 m/s判定為肌肉功能下降；SPPB是EWGSOP推薦可用于肌少癥患者評估肌肉功能的方法，包括串聯(lián)站立測試、2.44 m行走測試、5次坐立測試，每項評定記分0～4分，低于1分提示肌肉功能下降[34]。

5 治療進展

肌少癥是肝硬化患者病死率增加的獨立危險因素，改善肌肉質(zhì)量可提高肝硬化患者的生存率[40]，因此，針對肌少癥進行合理的干預(yù)治療是肝硬化綜合治療中的重要內(nèi)容，目前主要的治療方法包括補充營養(yǎng)、合理運動、激素治療、靶向治療等。

5.1 補充營養(yǎng) 目前，已有大量臨床研究[41]證實補充BCAA可以明顯改善肝硬化患者肌肉質(zhì)量，BCAA可以直接激活mTORC1通路，刺激蛋白質(zhì)合成并減少自噬，改善肌肉質(zhì)量。最近一項研究[29]發(fā)現(xiàn)，富含亮氨酸的BCAA混合物能夠逆轉(zhuǎn)肝硬化患者骨骼肌中肌抑素下游的分子紊亂。盡管有研究[5]表明，每日的高能量高蛋白膳食(30～35 kcal·kg-1·d-1，植物蛋白1.0～1.5 g·kg-1·d-1)不能明顯改善肝硬化患者肌肉質(zhì)量，但可以改善氮平衡，因此歐洲及國內(nèi)的最新指南均建議肝硬化患者每日最佳能量攝入量為30～35 kcal·kg-1·d-1，蛋白攝入量為1.2～1.5 g·kg-1·d-1[38,42]。此外，夜間加餐被證明可以改善氮平衡，預(yù)防肌肉減少，提高生活質(zhì)量[43]。因此，我國指南中推薦夜間加餐、少食多餐，避免過度饑餓，以促進蛋白質(zhì)和能量吸收，防止肌肉減少[38]。最近的一項回顧性研究[44]發(fā)現(xiàn)，左卡尼丁可以有效的抑制肝硬化患者肌肉損失，但其具體機制尚不清楚，未來需要大規(guī)模前瞻性臨床對照研究進一步探索。

5.2 合理運動 抗阻力運動可以通過誘導(dǎo)肌肉損傷-再生及蛋白質(zhì)合成來增加骨骼肌質(zhì)量，耐力運動可以提高肌肉功能，抗阻力運動聯(lián)合耐力運動可以改善骨骼肌質(zhì)量和功能，但此類研究尚未在肝硬化患者中進行，且目前沒有證據(jù)表明缺乏運動與肝硬化肌少癥發(fā)生有關(guān)。Locklear等[45]納入七項運動干預(yù)研究進行系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，中等強度的有氧運動或抗阻力訓(xùn)練(20 min/d，4 d/周，至少8周)可改善肝硬化患者的肌肉力量，且未產(chǎn)生不良影響。

表1 肝硬化肌少癥評估方法

注：TSF，肱三頭肌皮褶厚度；AC，上臂圍。

5.3 激素治療 盡管目前已有研究[28]表明，補充睪酮可以增加肝硬化患者肌肉質(zhì)量，但生存率無明顯改善，且睪酮的心血管事件、腫瘤等相關(guān)不良反應(yīng)也限制了其在肝硬化患者中的應(yīng)用。IGF-1是促進肌肉生長的重要激素，動物研究[46]證實了補充IGF-1可以增加肝硬化小鼠肌肉質(zhì)量，但尚無相關(guān)臨床研究證明其對肝硬化患者的作用。

5.4 降氨治療 骨骼肌代謝是一個緩慢的過程，暫時降低血氨含量并不一定能迅速逆轉(zhuǎn)正在進行的肌肉代謝紊亂，需要制訂長期的降氨方案，目前常用的降氨治療有：灌腸、導(dǎo)瀉、口服抗生素及乳果糖等。最近有研究[47]發(fā)現(xiàn)，高氨血癥大鼠的長期降氨治療可逆轉(zhuǎn)肌抑素表達(dá)增加及mTORC1信號傳導(dǎo)受損，恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并增加肌肉質(zhì)量。但目前缺乏相關(guān)的臨床研究，因此，長期降氨能否改善肝硬化患者的肌肉質(zhì)量將是未來研究的重點。

5.5 分子靶向治療 肌抑素拮抗劑是一種用于治療肌少癥的新型藥物[48]，但目前尚未針對肝硬化患者進行臨床試驗，此外，mTORC1激活劑，抗氧化劑、自噬調(diào)節(jié)劑、線粒體保護劑均有益于骨骼肌蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)，但仍缺乏足夠的臨床證據(jù)。

5.6 肝移植 目前肝移植能否改善肝硬化患者肌肉質(zhì)量仍存在爭議。有研究[49]表明，肝移植通過恢復(fù)正常的肝細(xì)胞功能及門靜脈壓力，去除了許多導(dǎo)致肌少癥發(fā)生的因素，但移植后免疫抑制劑的使用對肌肉質(zhì)量有不良影響。未來需要更多研究證實這一問題。

6 小結(jié)

綜上所述，肌少癥已成為肝硬化不可忽視的并發(fā)癥，對患者的生活質(zhì)量及預(yù)后產(chǎn)生不良影響，目前對于肝硬化肌少癥的研究已經(jīng)取得了一定的進展，但對其發(fā)生機制與治療方法認(rèn)識有限，未來隨著對骨骼肌分子信號調(diào)控研究的不斷深入，各種新型靶向藥物的出現(xiàn)，將使肝硬化肌少癥患者從中獲益。