肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦總膽汁酸水平與新生兒臍血膽汁酸及圍生兒結(jié)局的關(guān)系

何靜媛

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是一種發(fā)生于妊娠中晚期特有的并發(fā)癥，發(fā)生率為0.1%～15.6%[1]，臨床上以皮膚瘙癢、黃疸為主要表現(xiàn)，生化上主要以膽汁酸升高、轉(zhuǎn)氨酶異常為主要特征。ICP對孕婦及胎兒可造成不良影響，會引起胎兒早產(chǎn)、新生兒窒息、羊水污染等情況，特別是重度ICP可能造成不能預測的胎兒猝死，引發(fā)不良后果。本研究通過檢測ICP孕婦的外周血血清總膽汁酸、轉(zhuǎn)氨酶、產(chǎn)時及產(chǎn)后出血量以及新生兒臍血膽汁酸，了解不同分度ICP孕婦的血清膽汁酸水平對臨床預后及圍生兒結(jié)局的影響。

資料與方法

1 一般資料 在德陽市人民醫(yī)院產(chǎn)科2015年12月～2017年5月住院分娩的孕婦中選取符合入組標準的ICP孕婦123例，按照入院時肝功能檢測結(jié)果將其分為2組，組1共61例，孕婦血清總膽汁酸值10～40 μmol/L，臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，無明顯其他癥狀；組2共62例，孕婦血清總膽汁酸值＞40 μmol/L，臨床瘙癢重，可能合并復發(fā)ICP、多胎妊娠等高危因素。隨機抽取同期年齡相近、孕周相近，并除外各種產(chǎn)科并發(fā)癥及內(nèi)外科合并癥，肝功能正常的普通孕婦96例作為對照。所有調(diào)查的孕婦平均年齡26.6歲（20～37歲）。組1孕周為（273.30±6.7）d，組2孕周為（249.72±8.24）d，對照組孕周為（278.31±4.73）d，三組孕周的差異無統(tǒng)計學意義。

2 入組標準[1-3]①妊娠中晚期出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢；②孕前無急慢性肝炎及膽道疾??；③空腹血清總膽汁酸水平升高；④分娩后上述癥狀、體征、生化指標迅速恢復正常。

3 檢測方法 ①孕婦總膽汁酸及轉(zhuǎn)氨酶指標測定：選擇性剖宮產(chǎn)孕婦手術(shù)當日采空腹靜脈血，順產(chǎn)孕婦臨產(chǎn)當日采空腹靜脈血，在無菌條件下采集肘靜脈外周血5 mL。②新生兒臍血膽汁酸指標測定：胎兒娩出后，臍帶局部清潔消毒后，在無菌條件下抽取5 mL臍動脈血。

4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS19.0軟件，計量單位使用均數(shù)及標準差 （ ±s）表示，組間比較采用方差分析和兩兩比較的LSD法檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析方法，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 觀察組與對照組肝功能檢測結(jié)果分析 2組孕婦的TBA值均較對照組升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1-3。

2 臍血膽汁酸值的相關(guān)性分析 組1及組2新生兒臍血膽汁酸值與孕婦外周血膽汁酸的相關(guān)性有統(tǒng)計學意義（r=0.903，P＜0.05）；組1及組2新生兒臍血膽汁酸值與孕婦轉(zhuǎn)氨酶水平的相關(guān)性無統(tǒng)計學意義（r分別為0.13、-0.07，P值分別為0.12、0.53）

表1 三組TBA指標的比較（ ±s）

表2 三組ALT指標的比較（ ±s）

表3 三組AST指標的比較（ ±s）

3 圍生兒結(jié)局分析 組1并發(fā)癥的發(fā)生率與對照組比較，僅羊水糞染發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計學意義，而早產(chǎn)發(fā)生率、新生兒窒息、低體重兒發(fā)生率與對照組比較差異不大，見表4。組1的2例新生兒窒息與對照組的1例新生兒窒息均為輕度（1分鐘Apgar評分小于7分，無缺血缺氧臟器損傷）。組1的剖宮產(chǎn)率較對照組高。

表4 組1與觀察組新生兒并發(fā)癥發(fā)生率比較情況

組2并發(fā)癥的發(fā)生率與對照組比較，羊水糞染、早產(chǎn)、新生兒窒息、低體重兒發(fā)生率均較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義，見表5。組2的7例新生兒窒息中，有1例為重度窒息，三組均無新生兒死亡以及胎死宮內(nèi)。組2的36例早產(chǎn)中，有28例為治療性早產(chǎn)，除外治療性早產(chǎn)，組2的早產(chǎn)率與對照組相比，差異仍有統(tǒng)計學意義（0.01＜P＜0.05）。組2剖宮產(chǎn)率明顯高于對照組。

組1新生兒平均體重與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義，組2新生兒平均體重小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，見表6。

表5 組2與觀察組新生兒并發(fā)癥發(fā)生率比較情況

表6 不同組間新生兒體重的比較

討 論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)病原因尚不完全清楚，但目前已被公認是對胎兒預后影響較大的高危妊娠之一。其顯著的生化指標改變是母體循環(huán)、胎兒循環(huán)及羊水高膽汁酸水平，可能引起早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息等不良結(jié)局。有研究顯示膽汁酸對胎兒及新生兒的心肌損傷有關(guān)[4]。

ICP患者膽汁酸水平增高引起胎盤滋養(yǎng)層、蛻膜及胎膜上調(diào)催產(chǎn)素受體水平，促進促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素釋放，從而增加子宮肌層對催產(chǎn)素的敏感性，啟動及維持子宮收縮，促進宮頸成熟，誘發(fā)早產(chǎn)[5]。在本研究中，重度ICP的早產(chǎn)發(fā)生率較高，但有部分為治療性早產(chǎn)，即提前剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠的因素干擾，因此早產(chǎn)發(fā)生率與膽汁酸水平的相關(guān)性需要進一步研究證明。

Glantz等[6]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，ICP患者圍產(chǎn)兒的不良結(jié)局與孕婦血清總膽汁酸水平呈正相關(guān)，重度ICP患者羊水糞染率較輕度ICP患者升高。賈小燕等[7]的研究也表明重度ICP患者圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率較高，推測孕婦體內(nèi)異常升高的膽汁酸水平可能是導致圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的關(guān)鍵因素。本研究中輕度ICP患者新生兒并發(fā)癥發(fā)生率與對照組相比，除羊水糞染發(fā)生率較高外，其余并發(fā)癥發(fā)生率增加并不明顯，但重度ICP患者各種新生兒并發(fā)癥發(fā)生率均明顯高于對照組，也證明膽汁酸水平可能是影響圍產(chǎn)兒預后的重要因素。

高水平的膽汁酸可能引起胎兒血流灌注減少[8]，而胎糞中的膽汁酸通過刺激結(jié)腸蠕動排入羊水，彌散至胎盤表面，誘發(fā)胎盤血管收縮。ICP患者胎盤絨毛間質(zhì)水腫、滋養(yǎng)細胞腫脹可導致絨毛間隙減小，同時ICP患者血中的血管內(nèi)皮生長因子分泌減少，在上述多種因素的作用下，胎盤儲備能力下降，一旦發(fā)生頻繁宮縮等刺激的情況，胎兒氧供可能急劇減少，導致胎兒窒息、胎死宮內(nèi)[9]。這些可能是膽汁酸水平?jīng)Q定圍產(chǎn)兒預后的原因。

ICP亦可引起新生兒肺損傷，包括新生兒窒息以及新生兒呼吸窘迫綜合征（NARS）。Zecca等[10]首次報道膽汁酸與NRDS的關(guān)系，提出高水平膽汁酸改變肺磷脂酶A2的作用，可以使磷脂酰膽堿水解為溶血磷脂酰膽堿，并使得肺表面活性物質(zhì)下降，引起新生兒嚴重的呼吸窘迫，對新生兒使用外源性肺表面活性物質(zhì)后，可以使得癥狀明顯改善。其隨后在ICP新生兒支氣管肺泡灌洗液中檢測出膽汁酸，證實胎兒血循環(huán)中高水平膽汁酸進入肺組織可引起膽汁酸性肺炎，從而導致肺損傷[11]。本研究表明重度ICP孕婦圍產(chǎn)兒新生兒窒息發(fā)生率明顯高于對照組，而胎兒血循環(huán)的膽汁酸水平與孕婦外周血膽汁酸水平成正相關(guān)，這證明了ICP患者膽汁酸水平也是影響新生兒窒息發(fā)生的重要因素。

本研究表明輕度及重度ICP患者TBA值均較正常孕婦升高，但輕度ICP患者的轉(zhuǎn)氨酶升高不明顯，重度ICP患者的轉(zhuǎn)氨酶較正常孕婦升高，這說明重度ICP患者肝功能損害更加嚴重。胎兒臍血膽汁酸值與孕婦外周血血清膽汁酸值呈正相關(guān)，但與轉(zhuǎn)氨酶無明顯相關(guān)性，即重度ICP孕婦的胎兒臍帶血膽汁酸水平更高，這可能說明在評估ICP孕婦的新生兒預后時，應更加重視血清總膽汁酸水平的升高，而不是著眼于轉(zhuǎn)氨酶的水平異常。本研究表明，輕度ICP的孕婦除羊水糞染發(fā)生率較正常孕婦增高外，其余早產(chǎn)發(fā)生率、新生兒窒息率、低體重兒發(fā)生率均無明顯增高，新生兒體重與正常孕婦相比亦無明顯差異，但重度ICP孕婦的羊水糞染率、早產(chǎn)發(fā)生率、新生兒窒息率、低體重兒發(fā)生率均比正常孕婦明顯增加，新生兒體重也明顯小于正常孕婦，表明膽汁酸水平的升高是影響圍產(chǎn)兒預后的極為重要的因素。但在本研究中早產(chǎn)率可能受到治療性剖宮產(chǎn)的影響，需進一步明確早產(chǎn)發(fā)生率是否與膽汁酸水平的升高有關(guān)。

綜上所述，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦外周血血清總膽汁酸升高，可能是引起母兒不良預后發(fā)生的重要原因。孕婦膽汁酸水平與圍產(chǎn)兒預后密切相關(guān)。因此在臨床工作中，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)瘙癢以及總膽汁酸水平增高時，應密切關(guān)注胎兒宮內(nèi)情況，采取綜合措施積極治療，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷，并盡早采取合理的干預措施，以改善孕婦及新生兒預后。