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    血小板抗體檢測(cè)的多中心臨床應(yīng)用調(diào)查
    ——基于中國10家單位的2338例病例對(duì)照研究

    2020-04-20 11:21:36黃雪原陳秉宇周明馬現(xiàn)君陳靜許紅蔡丹胡俊謝毓濱桂嶸王勇軍
    臨床輸血與檢驗(yàn) 2020年2期
    關(guān)鍵詞:免疫性抗原流產(chǎn)

    黃雪原 陳秉宇 周明 馬現(xiàn)君 陳靜 許紅 蔡丹 胡俊 謝毓濱 桂嶸 王勇軍

    人類血小板表面抗原系統(tǒng)復(fù)雜,主要分為兩類:①血小板自身特有的抗原,如糖蛋白(glycoprotein,GP)、人類血小板抗原(human platelet antigens,HPA)等;②與其他組織或細(xì)胞共有的抗原,如人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigens,HLA)[1],ABO血型抗原[2]。無論是自身抗原或者共有抗原,都能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng),從而產(chǎn)生大量血小板抗體,引起血小板輸注無效等不良反應(yīng)[3]。由血小板表面不同抗原決定簇引起的血小板抗體的產(chǎn)生可引起復(fù)雜的免疫相關(guān)性疾病,例如血小板輸注無效、FNAIT、流產(chǎn)、免疫性血小板減少癥等。主要分為針對(duì)ABO血型抗原的抗體,抗-HLA和抗-HPA三類。隨著患者輸注血小板次數(shù)或者輸注量的增加,體內(nèi)血小板抗體水平上升,引起輸血相關(guān)不良反應(yīng)的概率隨之升高[4]?;诖?,血小板抗體檢測(cè)對(duì)于血小板的安全輸注十分重要。

    目前的血小板抗體檢測(cè)方法主要有:①基于血清學(xué)的檢測(cè)方法:如血小板免疫熒光試驗(yàn)(PIFT)、固相紅細(xì)胞粘附血小板抗體檢測(cè)法(SPRCA)、單克隆抗體特異性血小板抗原捕獲法(MAIPA)、流式細(xì)胞術(shù)(FCM)等。②基于基因?qū)W的檢測(cè)方法。其中基于血清學(xué)的血小板抗體檢測(cè)方法SPRCA目前應(yīng)用最廣。

    本研究對(duì)全國10家單位不同疾病患者的血小板抗體相關(guān)檢測(cè)數(shù)據(jù)及其臨床表現(xiàn)進(jìn)行了病例對(duì)照研究,探究血小板抗體檢測(cè)結(jié)果與相關(guān)疾病之間的關(guān)系,探究血小板抗體檢測(cè)在輸血中的意義。現(xiàn)報(bào)告如下。

    對(duì)象與方法

    1 研究對(duì)象 選擇全國9家三甲醫(yī)院及1家血液中心(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院、湖南省人民醫(yī)院、湖南省婦幼保健院、湘潭市中心醫(yī)院、浙江省人民醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、石家莊市第四醫(yī)院、湖南省血液中心)2018年7月1日~2019年6月30日進(jìn)行血小板抗體檢測(cè)的住院患者,通過電子病歷系統(tǒng)、LIS系統(tǒng)收集患者人口學(xué)、臨床及實(shí)驗(yàn)室資料。排除標(biāo)準(zhǔn):①輸注血小板24 h后未檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)的病例;②缺乏嬰兒資料的孕產(chǎn)婦病例。

    2 試劑與儀器 本研究進(jìn)行的血小板抗體檢測(cè)方法為SPRCA,血小板抗體檢測(cè)采用的試劑盒為長春博德生物技術(shù)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的血小板抗體檢測(cè)試劑盒或Sanquin血小板抗體檢測(cè)試劑盒。主要儀器與耗材包括平板式離心機(jī)、一次性塑料移液器、37℃孵育器。

    3 實(shí)驗(yàn)方法 固相凝集法的操作嚴(yán)格按照長春博迅血小板抗體檢測(cè)試劑盒或Sanquin血小板抗體檢測(cè)試劑盒使用說明書進(jìn)行。

    4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,連續(xù)變量采用t檢驗(yàn),分類變量采用方差分析和非參數(shù)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析,P<0.05表示結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié) 果

    1 血小板抗體檢測(cè)情況 本研究共收集了全國10家單位共2 338例病例資料,平均年齡(47.07±20.06) 歲,男性占53.25%,女性占46.75%。進(jìn)行血小板抗體檢測(cè)的患者中,血液內(nèi)科占27.42%,其次為產(chǎn)科,占20.43%,排名第三的為重癥監(jiān)護(hù)室(ICU),占4.55%。其中血小板抗體檢測(cè)陽性的患者1 038例,血小板抗體檢測(cè)陰性的患者1 300例,兩組之間年齡、性別和科室分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與血小板抗體陰性組相比,血小板抗體陽性組女性所占比例較高,年齡較小,主要集中在血液內(nèi)科和產(chǎn)科。其具體特征見表1。

    表1 10家單位患者特征基線表

    2 血小板抗體檢測(cè)與血小板輸注無效 由于血小板同種抗體的存在,一些慢性輸血患者在血小板輸注后未能達(dá)到適當(dāng)?shù)难“逵?jì)數(shù)增量(corrected count increment,CCI),這一現(xiàn)象被稱為血小板輸注無效。血小板輸注無效指的是輸注血小板24h后CCI<4.5[5]。造成血小板輸注無效的原因是多因素的,可能是發(fā)熱、敗血癥、藥物和脾功能亢進(jìn)等非免疫因素導(dǎo)致的,也可能是由血小板抗體誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的[6]。

    本研究共收集1 965例進(jìn)行血小板抗體檢測(cè)并輸注血小板的患者病例,其中血小板輸注有效的患者360例,血小板輸注無效的患者1 605例。在血小板輸注有效組中平均年齡為(52.19±18.70)歲,平均住院天數(shù)為(24.38±38.00)天,而血小板輸注無效組中平均年齡為(43.48±22.48)歲,平均住院天數(shù)為(25.17±20.10)天,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明血小板輸注無效更可能發(fā)生在較年輕患者中,且預(yù)后更差。

    血小板輸注無效組中血小板抗體陽性率為32.77%,高于血小板輸注有效組的9.72%,P<0.05。且80.62%的血小板輸注無效患者曾有輸血史,顯著高于血小板輸注有效患者的65.00%,P<0.05。在血小板輸注無效組中平均需要輸注(18.82±37.71) U的血小板,而血小板輸注有效平均輸注血小板總劑量僅為(1.62±2.09) U,P<0.01。其中分別有2.18%和2.12%的血小板輸注無效患者在輸血前有脾亢和發(fā)熱癥狀(體溫>37.3℃),而只有0.28%和0.28%的血小板輸注有效患者伴有相應(yīng)的臨床癥狀,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.01,見表2。血小板抗體陽性與發(fā)生血小板輸注無效相關(guān),說明血小板抗體檢測(cè)對(duì)于識(shí)別患者是否會(huì)發(fā)生血小板輸注無效具有重要意義。然而目前患者在輸注血小板前沒有常規(guī)進(jìn)行血小板抗體檢測(cè)。

    在血小板抗體陽性的案例中,我們收集到192例進(jìn)行了血小板交叉配合,45例未進(jìn)行交叉配合。其中34例(17.71%)進(jìn)行了血小板交叉配合后血小板輸注有效,而僅有3例(6.67%)未進(jìn)行血小板交叉配合的抗體陽性患者輸注有效,P<0.05。說明血小板交叉配合輸注有助于減少血小板輸注無效的發(fā)生。

    表2 血小板輸注無效和有效組的特征值及血小板抗體陽性率

    3 血小板抗體檢測(cè)與孕產(chǎn)婦 FNAIT是由胎兒或新生兒血小板上存在的父系抗原對(duì)母體免疫系統(tǒng)致敏引起的。這些針對(duì)胎兒抗原的母體IgG抗體穿過胎盤并通過單核細(xì)胞介導(dǎo)胎兒血小板的清除,導(dǎo)致免疫性血小板減少癥,表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)小出血點(diǎn),約10%的FNAIT病例出現(xiàn)嚴(yán)重的顱內(nèi)出血(ICH)[7-9]。其在機(jī)制上與胎兒/新生兒溶血?。℉DFN)類似,但與HDFN不同的是它可以在第一次妊娠中發(fā)生。

    目前,F(xiàn)NAIT的診斷依賴于新生兒出生后的臨床癥狀,缺乏對(duì)FNAIT的產(chǎn)前篩查,胎兒免疫性血小板減少癥僅可通過侵入性經(jīng)皮臍帶血取樣檢測(cè),其對(duì)母親和胎兒都有損傷。大多數(shù)FNAIT病例僅在免疫性血小板減少癥胎兒出生后才被發(fā)現(xiàn)[10]。因此,對(duì)這種情況的早期識(shí)別以及敏感的抗體檢測(cè)診斷方法對(duì)于預(yù)防嚴(yán)重的免疫性血小板減少癥及降低其在妊娠中的出血風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

    10家單位的病例中,孕婦有473例,發(fā)生FNAIT的有18例,所有發(fā)生FNAIT患兒的母親血小板抗體檢測(cè)均為陽性,其中17例并發(fā)新生兒顱內(nèi)出血,而非FNAIT患兒的母親血小板抗體檢測(cè)陽性率為23.08%,F(xiàn)NAIT患兒母親的血小板抗體陽性率顯著高于對(duì)照組,提示對(duì)于血小板抗體篩查陽性的孕產(chǎn)婦,應(yīng)高度警惕FNAIT的發(fā)生;兩組之間年齡、住院天數(shù)、是否有流產(chǎn)史以及活產(chǎn)率之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表3。

    表3 FNAIT孕婦和非FNAIT孕婦的特征表及血小板抗體陽性率

    10家單位的病例中有4例流產(chǎn),32例死胎。流產(chǎn)或死胎患者的血小板抗體檢測(cè)陽性率為25.00%,61.11%的產(chǎn)婦曾有流產(chǎn)史;而活產(chǎn)組患者血小板抗體陽性率為12.59%,55.15%的產(chǎn)婦曾有流產(chǎn)史;兩組之間年齡和住院天數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而流產(chǎn)或死胎患者血小板抗體陽性率顯著高于對(duì)照組。見表4。4 血小板抗體檢測(cè)與免疫性血小板減少癥 免疫性血小板減少癥是一種表現(xiàn)為血小板減少的自身免疫性疾病,分為原發(fā)性和繼發(fā)性。本研究收集了110例免疫性血小板減少癥患者病例,53.63%的免疫性血小板減少癥患者血小板抗體檢測(cè)為陽性,而在對(duì)照組中血小板抗體陽性率為6.36%(P<0.01),說明血小板抗體檢測(cè)對(duì)于免疫性血小板減少癥的輔助診斷具有重要意義。

    表4 流產(chǎn)或死胎孕婦和活產(chǎn)孕婦的特征值及血小板抗體陽性率

    討 論

    血小板抗體介導(dǎo)的免疫性血小板減少可能會(huì)導(dǎo)致血小板輸注無效、FNAIT、流產(chǎn)、死胎和免疫性血小板減少性癥等臨床現(xiàn)象的發(fā)生,本研究探討了血小板輸注無效、FNAIT、流產(chǎn)、死胎和免疫性血小板減少癥與血小板抗體之間的關(guān)系。

    影響血小板輸注效果的免疫因素包括抗-HLA和抗-HPA等。目前認(rèn)為抗-HLA較抗-HPA在血小板同種免疫中更為重要,故研究多采用輸注HLA匹配血小板來避免產(chǎn)生血小板同種免疫[11]。本研究發(fā)現(xiàn)血小板輸注無效組的血小板抗體陽性率顯著高于血小板輸注有效組(32.77% vs 9.72%),提示血小板抗體與血小板輸注是否有效密切相關(guān),這與其他研究報(bào)道結(jié)果類似[12,13]。本研究的結(jié)果顯示進(jìn)行了血小板交叉配合的血小板抗體陽性患者血小板輸注效果顯著優(yōu)于未進(jìn)行血小板交叉配合的血小板輸注患者(血小板輸注有效率:17.71% vs 6.67%),這提示進(jìn)行血小板交叉配合可以有效的減少血小板輸注無效的發(fā)生概率。本研究還發(fā)現(xiàn)血小板輸注無效患者曾有輸血史的概率高于血小板輸注有效的患者(80.62% vs 65.00%),說明反復(fù)輸血可能會(huì)提高血小板輸注無效發(fā)生的可能性。

    FNAIT的發(fā)病率并不高,在1/1000~1/2000之間[9,14-16],引起FNAIT的抗體85%為抗HPA-1a抗體[17]。母體血清中的血小板抗體對(duì)胎兒或新生兒血小板產(chǎn)生的免疫作用會(huì)導(dǎo)致FNAIT、ICH的發(fā)生甚至造成胎兒死亡。本研究通過收集孕產(chǎn)婦的血小板抗體結(jié)果發(fā)現(xiàn),所有FNAIT患兒的母親血清中均含有血小板抗體,而非FNAIT母親血清中血小板抗體陽性率僅為23.08%。故對(duì)于血小板抗體檢測(cè)為陽性的產(chǎn)婦,應(yīng)高度警惕FNAIT的發(fā)生并作出相應(yīng)的預(yù)防措施。因?yàn)楸狙芯考{入的FNAIT病例僅有18例,所以即使所有FNAIT產(chǎn)婦血小板抗體檢測(cè)均為陽性,也不能表示此方法是診斷FNAIT的金標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)根據(jù)臨床癥狀如出血點(diǎn)、顱內(nèi)出血及是否出現(xiàn)血小板明顯減少進(jìn)行綜合診斷。目前對(duì)于FNAIT的產(chǎn)前管理,研究人員建議應(yīng)基于人群的產(chǎn)前抗HPA-1a抗體篩查以預(yù)防FNAIT嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[10]。國內(nèi)有一項(xiàng)研究[18]報(bào)道抗HPA-5b(Brα)抗體是引起我國FNAIT的主要抗體,然而此項(xiàng)研究樣本量過少,只有6例,并不能說明我國具體情況。故目前對(duì)孕產(chǎn)婦血小板抗體進(jìn)行檢測(cè)仍然是FNAIT產(chǎn)前診斷和預(yù)防的重要方法,且需要對(duì)FNAIT的血小板抗體類型進(jìn)行更多的研究以優(yōu)化產(chǎn)前管理。本研究發(fā)現(xiàn)在流產(chǎn)或死胎患者中血小板抗體陽性率顯著高于對(duì)照組(25.00%vs12.59%),提示孕產(chǎn)婦血清中的血小板抗體與流產(chǎn)和死胎的發(fā)生相關(guān)。流產(chǎn)或死胎可能是由于母親體內(nèi)的血小板抗體中的抗-HLA誘導(dǎo)的[19]。其他研究也發(fā)現(xiàn),在早期流產(chǎn)的孕婦中,血小板抗體陽性率為21.15%,遠(yuǎn)高于正常孕婦的3.66%[18],且血小板抗體陽性率隨妊娠次數(shù)的增加而升高[20]?;谝陨涎芯浚覀兺茢嘌“蹇贵w檢測(cè)有助于此類疾病的早期診斷和預(yù)防。

    免疫性血小板減少癥是一種原發(fā)或繼發(fā)因素產(chǎn)生血小板抗體導(dǎo)致血小板減少的疾病。血小板糖蛋白特異性抗體的檢測(cè)是免疫性血小板減少癥的輔助診斷方法[21]。本研究發(fā)現(xiàn)在免疫性血小板減少癥患者中,血小板抗體檢測(cè)陽性率為53.63%,遠(yuǎn)高于對(duì)照組的6.36%。故對(duì)于血小板減少的患者應(yīng)進(jìn)行血小板抗體檢測(cè)以輔助診斷,具體診斷應(yīng)結(jié)合臨床癥狀、骨髓穿刺及其他實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查。

    綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)血小板抗體陽性與血小板輸注、FNAIT、流產(chǎn)與死胎、免疫性血小板減少癥相關(guān)。故建議:①血小板輸注前應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血小板抗體檢測(cè),以提高血小板輸注療效;②應(yīng)將血小板抗體檢測(cè)作為孕產(chǎn)婦產(chǎn)前檢查的重要部分;③對(duì)于血小板減少查因的患者,可進(jìn)行血小板抗體檢測(cè)以輔助診斷。

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