基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)對眼病“暴風(fēng)客熱”的古代用藥規(guī)律研究＊

李燕婷，余慧君，王萬杰

（1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)眼科學(xué)院 成都 610075；2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 成都 610075）

暴風(fēng)客熱指因外感風(fēng)熱之邪而猝然發(fā)病，并以白睛紅赤腫痛、眵多黏稠為主要特征的外障眼病[1]，該病名最早載于《銀海精微·卷之上》，又名暴風(fēng)客熱外障、暴疾風(fēng)熱外障，俗稱“爆發(fā)紅眼”“紅眼病”[2]，但古代文獻(xiàn)對于本病的論述卻可追溯至更早。從《龍樹菩薩眼論》開始，將本病記載為暴風(fēng)。此后，《秘傳眼科龍木論》中對本病之癥狀描述頗豐。明代王肯堂在《政治準(zhǔn)繩》中明確提出本病與天行赤眼有別，并且豐富了本病的病因。而《審視瑤函》對本病的治療有了更為詳細(xì)的論述[3]。本病類似于西醫(yī)學(xué)的急性結(jié)膜炎，由病毒或細(xì)菌感染，好發(fā)于春秋，潛伏期一般為1-3 天，一般為兩眼相隔1-2 天或同時發(fā)病。表現(xiàn)為：患眼驟然發(fā)病，胞瞼紅腫，白睛紅赤，甚至白睛赤腫隆起，多眵；瞼內(nèi)面紅赤，粟粒叢生；患眼沙澀，灼痛，刺癢，畏光，眵淚膠粘[3]；而對于肺炎球菌、結(jié)膜炎嗜血桿菌（Koch-Week 桿菌）引起的結(jié)膜炎，能使眼瞼結(jié)膜表面形成灰白色不透明假膜；Koch-Weeks 桿菌還能并發(fā)卡他性邊緣性角膜浸潤或潰瘍；還有少數(shù)伴有身體不適、體溫升高等全身癥狀[4]。本病具有極高的發(fā)病率，約為20.19%[5]。2019年末，新型冠狀病毒感染的肺炎（COVID-19）疫情開始肆虐全球，目前流行病學(xué)觀察表明，COVID-19 的傳播主要有呼吸道飛沫和密切接觸傳播途徑，也存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能[6]。新型冠狀病毒（2019-nCoV）是一種新的人類感染β冠狀病毒，COVID-19 大多數(shù)的首發(fā)癥狀為發(fā)熱，但Lu 等[7]認(rèn)為2019-nCoV 有可能先經(jīng)結(jié)膜引起感染導(dǎo)致結(jié)膜炎的發(fā)生，宋金鑫等[8]提醒醫(yī)護(hù)人員警惕冠狀病毒經(jīng)眼傳播，張銘志等[9]認(rèn)為眼睛可能是2019-nCoV 入侵而產(chǎn)生呼吸道或其他器官感染的門戶，或者可以成為2019-nCoV復(fù)制的中間宿主組織。

中醫(yī)藥治療暴風(fēng)客熱由來已久，因其不含防腐劑、毒副作用小等具有潛在的優(yōu)勢，遺憾的是，以“暴風(fēng)客熱”為主題詞在中國知識資源總庫、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫搜索，所收錄的文章寥寥可數(shù)。為此，我們采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)對中國歷代醫(yī)學(xué)著作中有關(guān)治療暴風(fēng)客熱的處方、藥物及其性味、歸經(jīng)等進(jìn)行了系統(tǒng)歸納、總結(jié)，旨在通過古代文獻(xiàn)系統(tǒng)探索中醫(yī)治療暴風(fēng)客熱的研究特點(diǎn)，為中醫(yī)藥治療該病提供理論依據(jù)并起到指導(dǎo)臨床的作用。

1 研究方法

1.1 研究方法

選取古代經(jīng)典醫(yī)學(xué)著作（以眼科專著為主）。以“暴風(fēng)客熱”（銀海精微前以“眼猝然發(fā)紅”）為主題詞在21本古代經(jīng)典醫(yī)學(xué)著作中進(jìn)行全文檢索，發(fā)現(xiàn)載有治療暴風(fēng)客熱的處方有119 首，藥味為157 味。對著作的名稱、藥物頻數(shù)、處方數(shù)量、成書年代、作者等數(shù)據(jù)進(jìn)行了歸類統(tǒng)計(jì)分析（表1）。

表1 歷代經(jīng)典醫(yī)學(xué)著作包含“暴風(fēng)客熱”中藥一覽表

1.2 建立數(shù)據(jù)庫

采用Microsoft office Excel 2010 進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，通過對119 首有效處方進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，完成審核后將Excel 文件上傳至“古今醫(yī)案云平臺（V 2.0）”，利用“古今醫(yī)案云平臺”分析挖掘模塊，將數(shù)據(jù)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)、中藥屬性分析、藥物關(guān)聯(lián)分析、聚類分析（聚類方法選擇最長距離法，距離類型選擇Lance 距離）等，從而實(shí)現(xiàn)了對中醫(yī)藥治療暴風(fēng)客熱組方用藥規(guī)律的挖掘。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

本研究納入的119 首處方中共涉及中藥157 味，用藥頻次＞10 的共有22 味（表2），其中黃連出現(xiàn)頻次最多，為47次。

表2 治療“暴風(fēng)客熱”藥物頻次、比例（頻次＞10）

2.2 中藥屬性統(tǒng)計(jì)

2.2.1 中藥四氣統(tǒng)計(jì)

對119首中醫(yī)藥治療暴風(fēng)客熱處方的中藥四氣統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療暴風(fēng)客熱所用藥物以寒性藥物最多，使用頻次為212次（表3、圖1）。

2.2.2 中藥五味統(tǒng)計(jì)

對119首中醫(yī)藥治療暴風(fēng)客熱處方的中藥五味統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療暴風(fēng)客熱所用藥物以苦味藥物最多，使用頻次為315次（表4、圖2）。

2.2.3 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

對119首中醫(yī)藥治療暴風(fēng)客熱處方的中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療暴風(fēng)客熱所用藥物歸肺經(jīng)藥物最多，使用頻次為242 次，其次為歸肝經(jīng)的藥物較多，使用頻次為239次（表5、圖3）。

表3 治療“暴風(fēng)客熱”藥物四氣頻次表

圖1 119首治療“暴風(fēng)客熱”中藥四氣雷達(dá)圖

表4 治療“暴風(fēng)客熱”藥物五味頻次表

圖2 119首治療“暴風(fēng)客熱”中藥五味雷達(dá)圖

表5 治療“暴風(fēng)客熱”藥物歸經(jīng)頻次表

圖3 119首治療“暴風(fēng)客熱”中藥歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.3 藥物關(guān)聯(lián)分析

對119首中醫(yī)藥治療暴風(fēng)客熱處方進(jìn)行組方規(guī)律分析，置信度表示前者出現(xiàn)時，后者出現(xiàn)的概率；支持度表示兩者同時出現(xiàn)的概率。設(shè)置置信度≥0.45，且支持度≥0.10，得到不同的藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則12條（表6）。

表6 119首治療“暴風(fēng)客熱”處方中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4 中藥聚類分析

對119 首中醫(yī)藥治療暴風(fēng)客熱處方中頻次≥10的前20 味中藥進(jìn)行聚類分析，聚類分析結(jié)果（圖4）。以距離≥110 為界，可將上述中藥分為3 組，具體分組情況如下：第1 組：人參、芒硝、桔梗、大黃、黃芩；第2組：秦皮、黃柏、黃連、葳蕤；第3 組仍可以距離＞102分為：①羌活、川芎、防風(fēng)、當(dāng)歸、梔子；②甘草、白術(shù)、柴胡、芍藥、薄荷、荊芥。

圖4 119首中醫(yī)藥治療“暴風(fēng)客熱”處方中藥聚類分析圖

3 討論

通過分析古代醫(yī)家治療暴風(fēng)客熱的相關(guān)處方，研究暴風(fēng)客熱的中醫(yī)常用治療藥物，我們發(fā)現(xiàn)黃連、甘草、大黃、防風(fēng)、黃芩等，是古代醫(yī)家治療暴風(fēng)客熱的最常用藥物。

黃連性味苦、寒，歸心、脾、大腸、肝經(jīng)，具有清熱燥濕，瀉火解毒之功，且黃連善清肝火，對火熱之邪侵犯于目有較好療效?，F(xiàn)代藥理研究表明黃連具有廣譜抗菌活性，對金黃色葡萄球菌、白喉?xiàng)U菌、肺炎雙球菌等革蘭陽性菌和大腸桿菌、霍亂弧菌、傷寒桿菌、結(jié)核桿菌、肺炎克雷伯氏菌、淋球菌等革蘭陰性菌，以及紅色毛蘚菌、白色念珠菌等真菌敏感[10，11]。有關(guān)研究表明，黃連中的小檗堿能夠有效抑制急慢性炎癥反應(yīng)[12]。

甘草性味甘、平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，具有清熱解毒、調(diào)和藥性之療效。因其能鼓舞正氣，祛邪外出，為扶正固本之品，以防清瀉太過。據(jù)研究表明甘草具有免疫調(diào)節(jié)的潛力，其分離物甘草黃酮類化合物在抗菌、抗氧化、抗炎等方面具有重要的生物活性，使其廣泛應(yīng)用于臨床[13]。

大黃性味苦、寒，歸大腸、脾、胃、肝、心包經(jīng)，擅于清熱瀉火，涼血解毒。大黃的有效成分為蒽醌衍生物如大黃酸（Rhein），大黃素（Emodin）和蘆薈大黃素（Aloe-emodin）。大黃抗菌譜較廣，其敏感的細(xì)菌有葡萄球菌、溶血性鏈球菌、白喉?xiàng)U菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌等，大黃素還具有一定的殺真菌作用。大黃的體外試驗(yàn)表明其對流感病毒、孤兒病毒、乙肝病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒均有不同程度的抑制作用，甚至具有一定程度的殺病毒效應(yīng)[14]。同時在中醫(yī)理論中，肺與大腸相表里，通腑泄熱使邪有出路。大黃所含結(jié)合性蒽醌衍生物能夠增加腸蠕動、產(chǎn)生瀉下作用[14]。

防風(fēng)味辛、苦、微溫，歸肺、肝、脾經(jīng)，尤擅祛風(fēng)解表，可取其較強(qiáng)的透風(fēng)作用?，F(xiàn)代研究表明防風(fēng)具有抗菌和抗炎作用[15-17]，對金黃色葡萄球菌、二型溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌等均有抑制作用[18]。

黃芩性味苦、寒，歸肺、胃、膽、大腸、膀胱經(jīng)，常與黃連相須為用，實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等多種病毒均具有較強(qiáng)的抑制作用，同時具有非常良好的清熱鎮(zhèn)痛作用，并且黃芩中的黃酮類化合物具有顯著的清除自由基、抗氧化作用[19]。其中黃芩素可清除自由基，預(yù)防氧自由基引起的細(xì)胞損傷，從而保護(hù)細(xì)胞的生理功能[20]。

通過中藥的屬性分析，我們可以發(fā)現(xiàn)，古代醫(yī)家治療暴風(fēng)客熱所用中藥以寒性、苦味藥最多。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病為風(fēng)熱之邪突侵，內(nèi)外合邪所致，內(nèi)涉及肝肺，而外當(dāng)責(zé)風(fēng)熱[3]。風(fēng)為陽邪，眼為清陽之竅，其位置至高，最容易遭受風(fēng)邪的侵襲，故《素問·太陰陽明論》云“傷于風(fēng)者，上先受之”。風(fēng)邪善行而數(shù)變，使得發(fā)病迅速，變化多樣?；鹦爸虏《喟l(fā)生在夏季，六淫皆可化火，由于火熱引起之眼病甚多，早在古代就有“目不因火則不病”之說。火為陽邪，其性炎上，故容易上沖頭目，引發(fā)眼病。火性燔灼，易傷津腐肉，易致眼部發(fā)生紅腫、瘡瘍、疼痛、瘙癢等病癥。根據(jù)四氣五味理論，苦味藥物能瀉、能燥、能堅(jiān)，瀉其火，燥其濕，堅(jiān)其陰，故古代醫(yī)家在治療時選用寒性、苦味藥物以清瀉火熱之邪。

通過中藥的歸經(jīng)分析，我們可以總結(jié)古代醫(yī)家治療暴風(fēng)客熱的藥物大多歸于肺、肝經(jīng)。在“五輪學(xué)說”中，中醫(yī)將結(jié)膜與鞏膜統(tǒng)稱為白睛，內(nèi)應(yīng)與肺，肺主氣，故稱氣輪。目病雖多于肝臟有關(guān)，而常統(tǒng)于肺。白睛之病治則，首當(dāng)理肺，復(fù)其治節(jié)，使肺氣得以宣發(fā)肅降。肺主氣，使氣血精津運(yùn)行流暢而敷布于目，使目得其養(yǎng)而明視萬物。肺氣宣降，使眼絡(luò)通暢，玄府開通，目竅通利。《秘傳眼科龍木論·暴風(fēng)客熱外障》認(rèn)為此?。骸按耸峭怙L(fēng)兼客熱，來侵肺臟不安寧”?！拔遢唽W(xué)說”中，角膜稱為黑睛，內(nèi)應(yīng)與肝，為風(fēng)輪。而在《素問·金匱真言論》說：“肝開竅于目”，肝主藏血，雖五臟六腑之精氣皆上皆于目，但眼目為肝的官竅，肝所藏精微物質(zhì)能上輸至目，維持其視覺功能。《靈樞經(jīng)·經(jīng)脈》曰：“肝足厥陰之脈……連目系?！笔?jīng)脈之中，唯肝脈以本經(jīng)之脈直接上連目系，充分溝通表里，眼的視覺功能，離不開肝經(jīng)的濡養(yǎng)。在“暴風(fēng)客熱”發(fā)病之初，尚未侵襲黑睛，若遷延誤治，每可侵及風(fēng)輪，謂之鄰近致病。預(yù)防性治療黑睛之病，以達(dá)到治“未病”之功。

通過119首治療暴風(fēng)客熱處方中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，我們可以總結(jié)古人其治療暴風(fēng)客熱之治則，應(yīng)為“祛風(fēng)解表”“理氣宣肺”“清熱解毒涼血”“通腑泄熱”“清肝明目”。而在相關(guān)中藥的聚類分析中，第1組：人參、芒硝、桔梗、大黃、黃芩，上述藥物能起到通腑泄熱之療效，此為“通因通用”，使邪有出路；第2 組：秦皮、黃柏、黃連、葳蕤，諸藥配伍，針對病情遷延不愈，共奏清熱解毒利濕之功；第3組：羌活、川芎、防風(fēng)、當(dāng)歸、梔子相伍祛風(fēng)解表，不忘本病之病機(jī)；第4 組：甘草、白術(shù)、柴胡、芍藥、薄荷、荊芥，則是我們在大量使用清熱解毒之劑后，應(yīng)不忘虛實(shí)兼顧，攻補(bǔ)兼施，上述藥物能調(diào)和諸藥，標(biāo)本同治，已達(dá)陰陽平和。

目前，在西醫(yī)方面，主要治療手段有滴眼液滴眼、眼藥膏涂眼、沖洗結(jié)膜囊、全身治療等，滴眼液主要是應(yīng)用抗生素類眼藥水滴眼治療，常用的有左氧氟沙星、阿昔洛韋滴眼液，以上藥物在進(jìn)入機(jī)體后對細(xì)菌DNA 活性轉(zhuǎn)化起到抑制作用，并控制其復(fù)制細(xì)菌因子，能夠快速達(dá)到殺菌作用[21]。左氧氟沙星滴眼液因其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)[22]，已作為治療急性結(jié)膜炎的一線滴眼用藥。但其長期使用，可使眼睛局部菌群比例失調(diào)，影響淚膜穩(wěn)定性致眼睛干澀，甚至易造成濫用抗生素。在姚錦林[23]、丁銳等[24]的研究結(jié)果中表明中西醫(yī)結(jié)合治療急性結(jié)膜炎療效顯著。而在實(shí)際臨床過程中，我們可以看到“暴風(fēng)客熱”因早期風(fēng)熱邪毒入侵，內(nèi)兼肺火亢盛，肺金凌木，侵犯肝經(jīng)，上攻于目而發(fā)病，故臨床辨證多辨為肝膽火熾，予以龍膽瀉肝湯達(dá)到清肝瀉火之功。龍膽瀉肝湯具有改善免疫系統(tǒng)功能、抑制炎癥反應(yīng)、抗過敏、鎮(zhèn)痛、抗感染、清除自由基與抗氧化作用之功效[25，26]。程琳[27]認(rèn)為與單純抗生素治療比較，能縮短病程，改善癥狀，杜誠等[28]運(yùn)用龍膽瀉肝湯中藥湯劑聯(lián)合超聲霧化熏眼，藥物可經(jīng)超聲霧化均勻到達(dá)角結(jié)膜組織，能起到縮短療程增加療效作用。

本研究基于古代醫(yī)家治療暴風(fēng)客熱的處方，運(yùn)用多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)將醫(yī)家主觀經(jīng)驗(yàn)總結(jié)為客觀規(guī)律，探討其組方配伍規(guī)律，總結(jié)其臨證診療思路，為我們研究暴風(fēng)客熱提供了重要的數(shù)據(jù)支撐和參考。綜上所述，古人在治療暴風(fēng)客熱方面為我們積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，急需我們加以重視并積極開展相關(guān)研究，以形成中醫(yī)治療暴風(fēng)客熱辨治體系，為中醫(yī)藥治療該病提供理論依據(jù)并起到指導(dǎo)臨床的作用。