替格瑞洛在冠狀動脈旁路移植術后臨床應用與相關研究的最新進展

古興旺 穆軍升 周 帆

對于急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者，冠狀動脈旁路移植手術(coronary artery bypass grafting，CABG)是挽救其生命和維持良好預后的重要手段之一，藥物應用作為術后二級預防措施，其主要目的在于維持血管橋和病變血管部位通暢性，預防相關不良心血管事件和提高患者長期生存質量。替格瑞洛是一種非噻吩吡啶類P2Y12抑制劑, 與氯吡格雷的抗血小板機制相似, 均是作用于血小板表面的腺苷二磷酸P2Y12受體, 抑制腺苷二磷酸介導的血小板活化和聚集；不同之處在于替格瑞洛與P2Y12受體只結合形成氫鍵，是可逆性結合, 擁有更快的藥理作用發(fā)揮速度和血小板功能恢復速度[1]。近年來，其在ACS的治療上展現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢，有逐漸取代氯吡格雷成為新一代口服抗血小板藥的趨勢[2]，而有關替格瑞洛在CABG術后應用的各方面研究還不多，也缺乏足夠的前瞻性研究以驗證其應用前景。 我們搜尋、閱讀并總結了近幾年來國內外有關替格瑞洛在CABG術后使用的文獻，探尋其在這個領閾內的現(xiàn)狀和前景，以期提供一些參考和建議。

1.應用現(xiàn)狀

2015年，美國心臟協(xié)會(AHA)發(fā)布的《冠狀動脈旁路移植術后二級預防治療AHA科學聲明》建議：ACS患者，CABG術后聯(lián)合使用抗血小板治療是合理的，且阿司匹林聯(lián)合普拉格雷或替格瑞洛，優(yōu)于聯(lián)合氯吡格雷，盡管CABG術后人群的前瞻性臨床試驗數(shù)據尚未獲得[3]。目前，國內外有關替格瑞洛在CABG術后的應用大多處于臨床試驗階段，而且主要集中在ACS患者上，尚未得到大力推廣的指征和支持。

2.療效研究

國外對替格瑞洛在CABG術后應用的研究早于我國，研究范圍也更寬一些。較早的一項大型研究項目為PLATO試驗(platelet inhibition and patient outcomes trial)，一項多中心、隨機、雙盲、平行、事件驅動的III期臨床試驗，其目的是研究替格瑞洛對ACS患者的心血管事件和死亡事件的預防作用是否優(yōu)于氯吡格雷。納入的ACS患者被隨機分成氯吡格雷組和替格瑞洛組, 所有患者每日常規(guī)服用阿司匹林，其亞組分析共納入1 899例CABG術后患者, 持續(xù)1年的試驗表明兩亞組的主要復合終點事件(心血管死亡、心肌梗死及腦卒中)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但替格瑞洛組患者的心血管病死率和全因病死率顯著降低[4-5]。隨后一些對PLATO的回顧性研究顯示，替格瑞洛組主要通過降低心血管相關、出血和感染事件來降低死亡率[6]；但亞洲人群相比非亞洲人群，替格瑞洛組有更高的心血管事件發(fā)生率，盡管它們在基本療效、臨床效益和個人終點事件上沒有明顯區(qū)別[7]。隨著替格瑞洛優(yōu)勢的展現(xiàn)，更多的研究逐漸投入，鑒于雙聯(lián)抗血小板療法(dual antiplatelet therapy,DAPT)對ACS患者的良好效果，盡管其應用于CABG術后的效果還存有少許爭議[8-9]，大多數(shù)研究還是選擇直接從比較術后替格瑞洛的雙聯(lián)療法(替格瑞洛+阿司匹林)是否優(yōu)于經典DAPT(氯吡格雷+阿司匹林)或者單用阿司匹林開始，較多結果表明前者可更好地維持靜脈橋血管的通暢性和降低全因病死率，但在心肌梗死、中風以及其復合終點事件的發(fā)生率上兩者沒有區(qū)別[8, 10-12]。這些研究成果基本驗證了早期的發(fā)現(xiàn)，有足夠的依據說明替格瑞洛在CABG術后的應用價值。一個提前終止的前瞻性臨床試驗指出CABG術后單用替格瑞洛相比單用阿司匹林在心血管事件的發(fā)生上沒有明顯區(qū)別[13]。DeStephan等作者根據諸多結果提出了對ACS患者和以前放置過支架的穩(wěn)定型CAD患者在CABG術后持續(xù)用藥時間的建議(表1)[14]。

國內對替格瑞洛在CABG術后應用的研究起步較晚，且數(shù)量不多。部分學者認為相比經典DAPT或單用阿司匹林，其可能更好的降低靜脈橋血管狹窄的風險，而在主要心血管事件發(fā)生率、心血管病死率等上的差異無統(tǒng)計學意義[15-16]。一些學者則認為DAPT中，替格瑞洛組和氯吡格雷組在維持橋血管通暢性方面療效無明顯差異[17-18]。一項小樣本臨床試驗報告顯示CABG術后應用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛抗血小板療法可明顯升高患者花生四烯酸水平，同時其血管通暢率達98.4%[19]。另一項隨機對照試驗顯示，根據CYP2C19基因檢測結果，氯吡格雷慢代謝患者術后應用替格瑞洛代替氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療可明顯縮短達到滿意血小板聚集率的用藥時程[20]。

表1 ACS患者和以前放置過支架的穩(wěn)定型CAD患者在CABG術后持續(xù)用藥時間建議

3.不良反應

有關術后應用替格瑞洛引發(fā)出血事件的判斷還不是很明確，較多研究得出替格瑞洛的使用(單用或聯(lián)合阿司匹林使用)不會明顯增加CABG術后大出血的機率[4, 11-13]；而在小出血事件發(fā)生率上則有所爭議，PLATO的亞組分析同時得出了不會增加術后小出血事件的結論，后來的一些研究卻認為其有所增加[11]，如上消化道出血[21]。國內大多數(shù)學者認為兩種DAPT總出血風險差異無統(tǒng)計學意義，都可以應用于臨床[16-19, 22]，但有試驗說明經典DAPT的應用會明顯增加術后急性消化道損傷的機率[23]，因此換用效果更強的替格瑞洛后更應加以注意。值得說明的是，由于國內許多研究規(guī)模不大，大出血事件極少發(fā)生，難以統(tǒng)計，所以其出血風險無差異的結論可能一部分由樣本過少造成。

該藥另一個常見的不良反應是呼吸困難，但多數(shù)為短暫性發(fā)作，幾乎不會影響ACS患者的日常生活，大多數(shù)呼吸困難可自行緩解或被處理而完全消除，僅有極少數(shù)人需要為此停藥[5, 24-25]。

4.其他研究

經濟效益方面，一項俄羅斯的研究使用預算影響分析的方法說明了CABG術后應用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林療法相比經典DAPT更節(jié)省患者經濟資源，盡管替格瑞洛本身的藥品價格更高[30]。但這個結論是否普遍適用于大眾還受地區(qū)、醫(yī)療政策等因素的影響，具體效益有待進一步研究。

5.不足與展望 (1)對替格瑞洛在CABG術后的研究正逐漸增多，但仍不能稱之為大量，更缺少前瞻性臨床試驗的介入，特別是缺少針對國內人群的多中心、大型、大樣本研究，缺少足夠的動力促進其臨床推廣。

(2)在具體療效和不良反應方面，我們仍然缺少大量全面、確切的證據，特別是當研究范圍細化到具體的國家/地區(qū)(如歐、亞地區(qū)的效果差異較明顯)、手術方式等方面時；而且值得注意的是，大多數(shù)學者所關注的橋血管通暢性似乎與實際臨床效應之間缺少明確的線性關系，提示試驗和研究的評價指標也許有待改進。

(3)對于合并其他慢性疾病如腎衰、糖尿病、高血脂等病人，治療中藥物的配伍和禁忌方面缺乏明確的建議和指導。

(4)少有學者從經濟效益、藥物依從性等方面綜合研究替格瑞洛在CABG術后應用的臨床效應和推廣價值。

替格瑞洛在CABG術后的應用仍處于一種摸索前行的狀態(tài)，缺乏相應的研究，也就缺乏相應方面的應用指導。鑒于現(xiàn)有的研究結果，我們推薦目前替格瑞洛更適合與阿司匹林聯(lián)用于擬用靜脈橋血管的ACS患者，進一步的研究應該向其是否同樣是否適用于非ACS患者、適用手術方式和術后用藥量的變化管理等方向推進，考慮到冠心病患者?？珊喜⑵渌到y(tǒng)的疾病，因此禁忌證和對應處理也是需要引起重視的方面之一。

替格瑞洛在CABG術后維持靜脈橋血管通暢率和降低病人死亡率上展現(xiàn)出了巨大的潛力，相關研究表明替格瑞洛應該和阿司匹林聯(lián)合使用以發(fā)揮最好的療效，但其還缺少全面和充分的研究，如若能在適用范圍、臨床療效、風險、經濟效應等方面證明其優(yōu)勢，替格瑞洛很有可能改進現(xiàn)今CABG術后的用藥狀況。