許執(zhí)恒：許多疾病的秘密，隱藏在大腦里

許執(zhí)恒

大家都認(rèn)識(shí)扎克伯格吧，臉書創(chuàng)始人，他和太太決定把90%的財(cái)產(chǎn)都捐出來做慈善，他太太是一個(gè)兒科醫(yī)生，他們對(duì)疾病非常感興趣。他們問過一個(gè)問題：“在我們的下一代，能不能讓疾病都得到治療？”這個(gè)問題既好回答也比較難回答。

我舉一些例子。每一個(gè)做父母的都希望孩子健康快樂，像天使一樣。然而現(xiàn)實(shí)中，我們可以看到像舟舟這樣的人，他已經(jīng)40多歲了，智力只有六七歲小孩的水平。還有斯蒂芬·威爾夏，他是記憶畫家，記憶能力匪夷所思，他坐直升飛機(jī)在大城市上空兜一圈，能完全靠記憶把整個(gè)城市畫下來，但現(xiàn)實(shí)中，他是一個(gè)自閉癥患者，社交能力和語言能力都有問題。約翰·納什，很年輕就做了麻省理工學(xué)院的數(shù)學(xué)系教授，青年才俊，娶了個(gè)貌美如花的太太，大家都認(rèn)為他前途一片光明。的確是。他后來獲得了諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)，然而他結(jié)婚以后的幾十年一直都被精神分裂癥折磨著。

大家可能在想：這些人都這么有能耐，我也希望成為當(dāng)中的一員。我勸你們別這么想，絕大多數(shù)情況下，這種患者都智力低下，生活自理能力很低，給家庭和社會(huì)帶來了很大負(fù)擔(dān)。這些患者多半都是大腦發(fā)育過程中出現(xiàn)了問題。

大腦是怎么發(fā)育的

我們要研究疾病，最重要是了解它的發(fā)病機(jī)制。

在發(fā)育的中早期，小鼠和人類的大腦發(fā)育非常相像，所以大多數(shù)主流實(shí)驗(yàn)室用小鼠做動(dòng)物模型來研究人類疾病。

我們研究的一個(gè)疾病是小顱畸形癥，它的發(fā)病率大概是萬分之二到十二，主要癥狀就是頭小、智力低下、行為異常，目前科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的和小顱畸形相關(guān)的基因大概有16個(gè)，其中WDR62和ASPM是最主要的兩個(gè)，占了50%以上。

我們做了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，敲除了小鼠的WDR62，它的大腦明顯小了。我們給它做了個(gè)CT，掃描它大腦顱骨結(jié)構(gòu)，確實(shí)證實(shí)小鼠大腦明顯變小。

WDR62突變的人，除了頭小以外，還有智力低下的表現(xiàn)，因此我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)WDR62小鼠的智力是低下的。

在以前的研究中，我們很難在體內(nèi)研究單個(gè)神經(jīng)元，現(xiàn)在我們有一種技術(shù)，可以把小鼠的單個(gè)神經(jīng)元用熒光蛋白標(biāo)記，這樣通過放大之后，我們可以看到其中單個(gè)的神經(jīng)元。

這里我給大家簡單介紹一下大腦是怎么發(fā)育的。我們把早期雛形階段的大腦切開后，會(huì)看到里面是空的，殼周圍只有幾層細(xì)胞，這個(gè)細(xì)胞叫神經(jīng)干細(xì)胞，整個(gè)大腦就是由神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)育而來。

大腦里主要起作用的細(xì)胞是神經(jīng)元，神經(jīng)元包括胞體、樹突和軸突。它們的作用是把神經(jīng)元信號(hào)傳遞到其它神經(jīng)元，從而控制其它神經(jīng)元的活性，或者傳遞到其它組織器官從而控制組織器官的功能。

大腦里有大概860億個(gè)神經(jīng)元，大腦就由這些不斷交織形成一個(gè)非常復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。

我們把樹突再進(jìn)一步放大，可以看到樹突上面有一個(gè)凸起的部分，這個(gè)就是神經(jīng)元的突觸。突觸是神經(jīng)元連接的最基本單位，在WDR62敲除的小鼠當(dāng)中，它的突觸數(shù)量明顯減少了，所以我們就知道，WDR62是通過影響神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和突觸形態(tài)導(dǎo)致智力低下的。

大腦里的危險(xiǎn)分子

接下來，我給大家講一個(gè)相關(guān)課題。2015年以來，寨卡病毒在全世界蔓延，已經(jīng)波及到70多個(gè)國家和地區(qū)。美洲新生兒的發(fā)病率突然上升了20多倍，這么多小顱畸形患兒出生，這導(dǎo)致了世界性的恐慌，WHO宣布寨卡病毒感染成為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。

有一個(gè)歐洲婦女，她到巴西去做志愿者，被寨卡病毒感染了，她回到歐洲后發(fā)現(xiàn)自己懷孕了，過了幾個(gè)月，檢查發(fā)現(xiàn)胎兒明顯異常，頭小，所以她選擇了流產(chǎn)。

流產(chǎn)后，研究人員從胎兒大腦里發(fā)現(xiàn)了許多寨卡病毒顆粒，流行病學(xué)也支持寨卡病毒可能是導(dǎo)致小顱畸形的原因。然而巴西醫(yī)生聯(lián)合會(huì)說不是這回事，為什么呢？因?yàn)榘臀鳟?dāng)時(shí)要組織奧運(yùn)會(huì)，寨卡病毒疫情使得巴西政府動(dòng)員大量部隊(duì)去滅蚊，用的是殺蚊劑，一種激素。巴西醫(yī)生聯(lián)合會(huì)認(rèn)為是這些殺蚊劑導(dǎo)致了小顱畸形，而不是寨卡病毒，所以大家都在爭(zhēng)論。

作為醫(yī)學(xué)工作者，我們需要一個(gè)強(qiáng)烈的證據(jù)，需要用一個(gè)動(dòng)物模型來證實(shí)寨卡病毒是不是會(huì)導(dǎo)致小顱畸形。2017春節(jié)以后，中科院組織了一個(gè)攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，由高福院士和巴斯德所的唐宏所長組織。因?yàn)槲沂亲鲂☆^畸形研究的，他們臨時(shí)把我也請(qǐng)過去做了兩個(gè)報(bào)告。他們跟我談的都是寨卡病毒，我當(dāng)時(shí)想，我們似乎也應(yīng)該做一些工作。

非常幸運(yùn)的是，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院秦成峰教授的實(shí)驗(yàn)室，在中國第一個(gè)分離出來了寨卡病毒。怎么分離的？是有一個(gè)感染寨卡的病人回國時(shí)發(fā)高燒，在海關(guān)被截住了，之后一檢測(cè)，他有寨卡病毒感染，他就被送到醫(yī)院里做封閉治療。秦成峰團(tuán)隊(duì)就從這個(gè)病人血清里分離出了寨卡病毒。他們有病毒，我們有技術(shù)，一拍即合，我們后續(xù)做了許多合作研究。

前面說了，早期胚胎的大腦里是空的，我們就用非常細(xì)的一種顯微注射器把非常少量的病毒注射到胎鼠大腦里。三天以后，我們看到，寨卡病毒復(fù)制了300多倍。

五天以后，小鼠大腦已經(jīng)明顯小了，它里面的腔也大了，皮層厚度也變薄。我們最后得出結(jié)論，寨卡病毒可以感染神經(jīng)干細(xì)胞從而造成大量免疫反應(yīng)，然后殺死眾多神經(jīng)元，最后皮層變薄，導(dǎo)致小顱畸形。

這篇文章剛發(fā)表就被兩個(gè)權(quán)威雜志評(píng)論為，我們的研究成果提供了直接證據(jù)和機(jī)制解析，還有非常重要的一個(gè)動(dòng)物模型。

因?yàn)槲覀冊(cè)谌澜绲谝粋€(gè)提供了直接證據(jù)，所以引起了廣泛關(guān)注。

接下來我們又做了其它的機(jī)制研究，我們知道寨卡病毒感染導(dǎo)致小顱畸形，大概是2015-2016年報(bào)道比較多，實(shí)際上寨卡病毒是1948年在非洲被分離出來的，這中間有60多年為什么沒有小顱畸形的報(bào)道？

病毒突變了

我們選擇用2010年分離出來的柬埔寨寨卡株和2016年分離出來的委內(nèi)瑞拉株進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，委內(nèi)瑞拉株能明顯導(dǎo)致小顱畸形，而柬埔寨株并不導(dǎo)致小顱畸形。這就解釋了為什么我們?cè)?015- 2016年以后才發(fā)現(xiàn)寨卡病毒可以導(dǎo)致小顱畸形。

這當(dāng)中發(fā)生了什么呢？

肯定有一些突變發(fā)生。我們找到其中一個(gè)突變，就是S139N，我們?cè)诩砥艺昀锇堰@個(gè)點(diǎn)給突變了，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這個(gè)病毒就可以導(dǎo)致小顱畸形，而且它可以明顯使腦子里面病毒感染量提高大概十多倍，增加了大量細(xì)胞的死亡，導(dǎo)致小顱畸形。

這個(gè)工作非常重要，為什么？它可以給臨床提供一些理論指導(dǎo)，也就是說，全世界70多個(gè)國家再有寨卡病毒感染，我們需要針對(duì)的是那些南美株。如果檢測(cè)到其它株，我們可以把它們放掉，因?yàn)樗鼈冎饕鸬陌Y狀也就像感冒一樣，而針對(duì)南美株，我們就需要把這些病人隔離治療。

接下來，我們開始對(duì)治療感興趣。這是我們找到的世界上第一種能夠預(yù)防寨卡病毒感染也能抑制小顱畸形發(fā)生的治療方式，我們?cè)趪饣貋淼幕颊呱砩咸崛∫稽c(diǎn)點(diǎn)血清，然后注射到懷孕的母鼠里，可以讓血清里有許多抗體，進(jìn)而把病毒中和，這樣的話就可以防止寨卡病毒感染和小顱畸形的發(fā)生。

接下來我們又找到第一種天然藥物，可以用來治療小顱畸形，這是跟UCLA 程根宏實(shí)驗(yàn)室一塊合作的，這種藥物不但能抑制寨卡病毒感染，也可以防止小顱畸形的發(fā)生。

目前更讓我們興奮的是，我們找到了單克隆的人源性抗體來防治寨卡病毒感染和小顱畸形。

為什么要用人源性抗體呢？因?yàn)檫@可以進(jìn)行大量擴(kuò)增，可以工業(yè)化，我們看到，這個(gè)抗體能夠防止寨卡病毒感染和細(xì)胞的凋亡。

面臨困難

除了小顱畸形，我們實(shí)驗(yàn)室還在研究自閉癥。自閉癥的表現(xiàn)主要是社交和語言障礙，另外還有刻板性動(dòng)作。研究自閉癥有一個(gè)問題是缺少家系，自閉癥小孩因?yàn)檎Z言社交障礙，很難結(jié)婚生子。

即使有家系的話，我們很多研究也面臨著困難。比方說，我們還在研究精神分裂癥，精神分裂癥在人口中大概占了百分之一。我們找到一個(gè)非常好的家系，這個(gè)大家族里有四個(gè)精神病患者。我們抽取了一部分病人的血清，還需要另一部分家屬的血清，當(dāng)我們派醫(yī)生和護(hù)士去抽血的時(shí)候，到了農(nóng)村，被趕出來了。

為什么？因?yàn)橹袊酥v究家丑不可外揚(yáng)，他們不希望別人知道他們家族里有精神病患者。這個(gè)對(duì)我們研究是什么基因突變導(dǎo)致他們患有精神疾病是非常重要的，有了基因，我們才可以做動(dòng)物模型，去研究機(jī)制，研發(fā)藥物，再去測(cè)試藥物。

最后，我回答前面扎克伯格夫婦的問題，我們醫(yī)學(xué)工作者和醫(yī)護(hù)人員做了大量工作，現(xiàn)在我們有許多病是可以治的，然而還有許多病，比方說自閉癥和精神分裂癥，因?yàn)槲覀儗?duì)它的發(fā)病機(jī)制不太了解，到目前為止還很難治，只能采取預(yù)防措施。我們希望科研工作者好好努力，同時(shí)也希望能得到大眾的理解和支持。

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