EB病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王江婭，孫萌，鄭有寧

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HLH）是一類由于淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系統(tǒng)異常激活、增殖引起的大量炎性細(xì)胞因子分泌而導(dǎo)致多器官炎性反應(yīng)的臨床綜合征［1］。此類疾病是一種高致死性疾病，我國(guó)兒童HLH多繼發(fā)于EB病毒（EBV）感染，本文通過對(duì)1例患兒的臨床資料以及治療、隨訪情況進(jìn)行總結(jié)并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，從而提高患兒的生存率。

1 病例簡(jiǎn)介

患兒，女，8歲，主因“發(fā)熱3 d，發(fā)現(xiàn)茶色尿0.5 d”于2018-01-27入住河北省人民醫(yī)院。入院前3 d患兒出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.3 ℃，無寒戰(zhàn)、抽搐，無惡心、嘔吐等伴隨癥狀，院外自行口服抗生素治療2 d，仍有間斷發(fā)熱，入院前半天發(fā)現(xiàn)茶色尿，有泡沫，無腰痛，無尿頻、尿急、尿痛等癥狀，仍有發(fā)熱，就診于本院門診，查尿常規(guī)尿膽原+++，膽紅素+++，隱血-，蛋白質(zhì)+++，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）3.80×109/L〔參考范圍：（3.50～9.50）×109/L〕，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)（NE）0.31（參考范圍：0.40～0.75），淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)（LY）0.62（參考范圍：0.20～0.50），紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）4.7×1012/L〔參考范圍：（3.8～5.1）×1012/L〕，血紅蛋白（Hb）119 g/L（參考范圍：115～150 g/L），血小板計(jì)數(shù)（PLT）83×109/L〔參考范圍：（125～350）×109/L〕，為求進(jìn)一步診治收入院。入院查體：體溫39.6 ℃，脈搏90次/min，心率24次/min，血壓103/69 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），皮膚紅潤(rùn)，未見黃染、皮疹或出血點(diǎn)，顏面部無水腫，頸部可觸及數(shù)個(gè)腫大淋巴結(jié)，最大2 cm×3 cm，咽充血，扁桃體Ⅱ°腫大，腹軟，全腹無壓痛，肝右肋下3 cm可觸及，質(zhì)韌，邊界清楚，脾左肋下3 cm可觸及，質(zhì)硬，邊界清楚，雙腎區(qū)無叩擊痛，雙下肢無水腫，余查體未見明顯異常。否認(rèn)特殊藥物、毒物接觸史，否認(rèn)特殊患病史，否認(rèn)異常出生史、異常家族史，弟弟體健。初步診斷：急性扁桃體炎；血小板減少癥；蛋白尿；肝脾大；溶血尿毒綜合征？入院后給予抗感染治療，入院第1天查血常規(guī)（2018-01-28 8：00）：WBC 3.76×109/L，RBC 4.0×1012/L，Hb 111 g/L，PLT 28×109/L，接到血小板危急值報(bào)告，復(fù)測(cè)血常規(guī)（2018-01-28 12：14）：WBC 1.96×109/L，RBC 4.0×1012/L，Hb 107 g/L，PLT 19×109/L，WBC、PLT明顯減低，當(dāng)天下午再次復(fù)查血常規(guī)（2018-01-28 15：00）：WBC 1.75×109/L，RBC 3.6×1012/L，Hb 95 g/L，PLT 15×109/L， 僅 半 天 時(shí) 間全血細(xì)胞呈極速下降；纖維蛋白原1.29 g/L（參考范圍：2.00～4.00 g/L），C反應(yīng)蛋白（CRP）88 mg/L（參考范圍：0～10 mg/L），降鈣素原（PCT）1.01 μg/L（參考范圍：＜0.05 μg/L），生化全項(xiàng)：總蛋白57 g/L（參考范圍：65～85 g/L），白蛋白32 g/L（參考范圍：40～55 g/L），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）274 U/L（參考范圍：13～35 U/L），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）236 U/L（參考范圍：7～40 U/L），總膽紅素 80 μmol/L（參考范圍：6～25 μmol/L），直接膽紅素 51 μmol/L（參考范圍：0～15 μmol/L），尿素氮（BUN）5.9 mmol/L（參考范圍：2.5～7.1 mmol/L），血肌酐（Scr）56.7 μmol/L（參考范圍：53.0～132.0 mmol/L），乳酸脫氫酶（LDH）1 021 U/L（參考范圍：120～250 U/L），三酰甘油4.10 mmol/L（參考范圍：0.56～1.70 mmol/L），血培養(yǎng)、呼吸道病原體譜（呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌）均陰性。抗核抗體、抗雙鏈DNA均陰性，抗人球蛋白：間接、直接均陰性；腹部超聲：肝大，肝右葉最大斜徑130 mm，脾大（130 mm×37 mm），脾靜脈增寬，雙腎增大，膽囊壁水腫；胸部X線片提示肺內(nèi)滲出性病變，結(jié)合患兒有全血細(xì)胞減少、纖維蛋白原減低、高三酰甘油血癥，考慮HLH，進(jìn)一步完善相關(guān)檢查：鐵蛋白＞2 000 μg/L（參考范圍：13～150 μg/L），自然殺傷（NK）細(xì)胞活性減低，可溶性白介素-2受體（sCD25）＞7 500 U/ml（參考范圍：223～710 U/ml）。骨髓涂片：骨髓增生活躍，粒系比例減低，可見數(shù)個(gè)噬血細(xì)胞。根據(jù)國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)頒布的HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：（1）發(fā)熱：體溫＞38.5 ℃，持續(xù)＞7 d；（2）脾大；（3）血細(xì)胞減少（累及外周血兩系或三系）：Hb＜90 g/L，PLT＜100×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L，且非骨髓造血功能減低所致；（4）高三酰甘油血癥和/或低纖維蛋白原血癥：三酰甘油＞3 mmol/L，纖維蛋白原＜1.5 g/L；（5）在脾臟、肝臟、淋巴結(jié)或骨髓里找到噬血細(xì)胞；（6）血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≥500 μg/L；（7）NK細(xì)胞活性降低或缺如；（8）sCD25升高，本患兒臨床表現(xiàn)符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，故修正診斷為HLH。

1.1 治療方案 根據(jù)HLH-94治療方案［1］和HLH-2004治療方案［2］的前瞻性臨床研究結(jié)果和中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組的最新共識(shí)［3］推薦在HLH誘導(dǎo)治療期使用HLH-94方案，本患兒應(yīng)用HLH-94方案治療，給予依托泊苷、地塞米松聯(lián)合化療（見表1），總療程8周。初期因患兒PLT、纖維蛋白原明顯減低，病情危重，給予甲潑尼龍沖擊、人免疫球蛋白、新鮮血漿、纖維蛋白原等治療，入院第4天患兒因肺內(nèi)嚴(yán)重炎性滲出導(dǎo)致肺水腫，出現(xiàn)呼吸衰竭，給予呼吸機(jī)輔助呼吸治療。

1.2 明確類型 治療期間查EBV定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）：1.22×106copies/ml（參考范圍：＜500 copies/ml），EBV抗體檢測(cè)：EB-EA-IgG陽(yáng)性；EB-VCA-IgG陽(yáng)性，提示患兒既往EBV現(xiàn)癥感染；完善HLH相關(guān)基因檢測(cè)［4］：穿孔素基因（RF1）：2個(gè)外顯子；UNC13同源蛋白4基因（UNC13D）：32個(gè)外顯子；突觸融合蛋白11基因（STX11）：1個(gè)外顯子；突觸融合蛋白結(jié)合蛋白2基因（STXBP2）：19個(gè)外顯子；X連鎖凋亡抑制蛋白基因（XIAP）：6個(gè)外顯子；SH2結(jié)構(gòu)域1A基因（SH2D1A）：4個(gè)外顯子；Rab蛋白基因（RAB27A）：5個(gè)外顯子；銜接蛋白-3的β3A亞基基因（AP3B1）：27個(gè)外顯子；溶酶體運(yùn)輸調(diào)節(jié)因子基因（LYST）：53個(gè)外顯子；IL-2介導(dǎo)的T細(xì)胞激酶基因（ITK）：17個(gè)外顯子（見表2），均未見致病性突變，最終診斷為EBV相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（EBV-HLH）。

表1 HLH患兒治療方法Table 1 Treatment for the child with EBV-associated hemophagocytic syndrome

1.3 治療效果 規(guī)律化療期間定期復(fù)查患兒血常規(guī)、生化全項(xiàng)、凝血功能等，指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。在治療8周后復(fù)查血常規(guī)：WBC 4.69×109/L，NE 0.26，LY 0.70，RBC 3.6×1012/L，Hb 113 g/L，PLT 301×109/L；纖維蛋白原2.54 g/L，鐵蛋白396 μg/L，EBV 定量 PCR：1.22×105copies/ml，sCD25：526 U/ml，NK細(xì)胞活性：正常；EB-EA-IgG陰性；EB-VCA-IgG陽(yáng)性；但復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)仍有噬血現(xiàn)象。根據(jù)MARSH等［5］制定的HLH治療指南中提出的療效評(píng)價(jià)方法，該患兒為部分應(yīng)答，家長(zhǎng)要求轉(zhuǎn)入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院進(jìn)一步治療。

1.4 隨訪 患兒于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院行利妥昔單抗靶向治療，EBV DNA檢測(cè)陰性，現(xiàn)在已經(jīng)終止化療，近期能正常上學(xué)。并于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院定期門診隨診。

2 討論

HLH是一種臨床少見的可引起多臟器功能損害的炎性反應(yīng)性疾病。根據(jù)觸發(fā)因素的不同，分為原發(fā)性和繼發(fā)性HLH［1-3］。根據(jù)致病原因的不同分為感染相關(guān)，惡性腫瘤相關(guān)，巨噬細(xì)胞活化綜合征，妊娠、藥物、器官和造血干細(xì)胞移植繼發(fā)的HLH等［3］，其中EBV感染是HLH最常見的誘因［6］，也是兒童繼發(fā)性HLH中最重要的類型，尤其多見于亞洲兒童，該病發(fā)病兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，預(yù)后不良，病死率高，國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)顯示其總病死率高達(dá)56.7%［7］，且年齡越小，預(yù)后越差。EBV-HLH的發(fā)病機(jī)制尚不明確，COHEN［8］研究認(rèn)為，EBV感染B淋巴細(xì)胞后觸發(fā)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的多克隆增殖，然后再激活巨噬細(xì)胞、免疫系統(tǒng)，進(jìn)而產(chǎn)生高細(xì)胞因子瀑布。而KASAHARA等［9］研究認(rèn)為，EBV感染CD8+T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞后表達(dá)CD21抗體，迅速觸發(fā)大量的細(xì)胞因子釋放，通過這種方式，組織細(xì)胞被廣泛激活。EBV-HLH患兒可表現(xiàn)為持續(xù)高熱、肝脾淋巴結(jié)大、全血細(xì)胞減少、凝血功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（如驚厥、顱壓升高、昏迷）和多器官功能受損，其臨床表現(xiàn)難以與原發(fā)性HLH及其他繼發(fā)性HLH鑒別，研究發(fā)現(xiàn)，EBV-HLH更容易累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)［10］。所以對(duì)于早期出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患兒需考慮EBV感染的可能，及時(shí)完善影像學(xué)檢查及腦脊液檢查，早期給予相應(yīng)治療。對(duì)于EBV-HLH的診斷需要滿足2個(gè)條件，一是符合HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，二是需要有EBV感染的證據(jù)［11］。本例患兒臨床表現(xiàn)全部符合HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)，且EBV載量異常增高，早期抗原IgG陽(yáng)性，支持EBV現(xiàn)癥感染，基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)致病基因，最終診斷為EBV-HLH。對(duì)于EBV-HLH的首要治療目前仍是根據(jù)HLH-94治療方案和HLH-2004治療方案給予誘導(dǎo)緩解治療，從而抑制過度炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用依托泊苷化療可極大降低EBV-HLH的病死率［12-13］。本例患兒入院第3天即給予依托泊苷聯(lián)合地塞米松化療，預(yù)后良好。除應(yīng)用化療藥物治療外，應(yīng)給予積極支持治療，如輸注血小板、新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物等降低患兒的出血風(fēng)險(xiǎn)。本例患兒在前期因?yàn)镻LT、纖維蛋白原明顯減低，多次輸注血小板、血漿、纖維蛋白原、冷沉淀等，減輕患兒的出血傾向。對(duì)于EBV-HLH另一方面的治療是病因治療，EBV-HLH是由EBV原發(fā)感染或既往感染再激活引起［14］，原則上應(yīng)給予抗EBV治療，阿昔洛韋、更昔洛韋對(duì)皰疹病毒有效，對(duì)于EBV感染引起的傳染性單核細(xì)胞增多癥效果好，但目前對(duì)于應(yīng)用阿昔洛韋用于EBV-HLH抗病毒治療存在爭(zhēng)議，在本例患兒的治療過程中曾應(yīng)用阿昔洛韋抗病毒治療2周，EBV載量未見明顯改善。目前研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于難治性EBV-HLH患兒，經(jīng)化療藥物治療后EBV載量仍持續(xù)增高，則可采用利妥昔單抗（抗人CD20抗體）進(jìn)行靶向治療，其機(jī)制可能是利妥昔單抗能減少EBV-HLH患兒的EBV負(fù)荷，減輕炎性反應(yīng)及癥狀，從而改善預(yù)后［15］。本例患兒轉(zhuǎn)入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院接受利妥昔單抗靶向治療后EBV DNA檢測(cè)呈陰性，與上述研究結(jié)果相一致。有研究發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)用甲潑尼龍、丙種球蛋白治療能為后期的誘導(dǎo)治療爭(zhēng)取機(jī)會(huì)，分析可能與降低輔助性T淋巴細(xì)胞的活性、促進(jìn)抑制性T淋巴細(xì)胞激活、降低炎性遞質(zhì)分泌有關(guān)，也可能因組織細(xì)胞Fc受體受阻而進(jìn)一步減弱了其噬血活性［16］。這也與HLH-2004中推薦“大劑量甲潑尼龍聯(lián)合靜脈免疫球蛋白的治療方案可能有一定作用”相吻合。EBV-HLH是極其兇險(xiǎn)的、嚴(yán)重危及患兒生命的一類疾病，且可能存在遺傳學(xué)異常，故對(duì)常規(guī)化療效果欠佳的難治復(fù)發(fā)患者，可進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。

表2 患兒HLH相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果Table 2 EBV-associated hemophagocytic syndrome-related gene detection results of the child patient

EBV-HLH是一種進(jìn)展迅速、致死性高的疾病，在臨床工作中，該病易被誤診，延誤治療時(shí)機(jī)。需要在臨床工作中早期診斷，極早啟動(dòng)治療方案，可極大提高成活率，改善預(yù)后。而且目前該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)行更深入的研究以及多中心前瞻性大樣本的臨床對(duì)照試驗(yàn)，以達(dá)到早期診斷、有效治療的目的，最終提高患兒生存率。

作者貢獻(xiàn)：王江婭進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；孫萌、鄭有寧進(jìn)行文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集；王江婭、孫萌、鄭有寧進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理。

本文無利益沖突。