北京市大興區(qū)人民醫(yī)院檢驗科(北京 102600)
尚大雷 陳書成
肺癌是當今全球范圍內最常見的惡性腫瘤,對人類生命健康造成嚴重危險。相關統(tǒng)計顯示,2012年全球新增肺癌患者例數(shù)180萬左右,其中159萬人死亡[1]。中國肺癌例數(shù)占全球30%以上,發(fā)病率和病死率居于惡性腫瘤之首。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌中最常見類型,約80%患者均為NSCLC[2]。骨轉移是NSCLC的并發(fā)癥之一,治療療效差。目前,公認的NSCLC患者骨轉移篩選方法為全身骨顯像,該方法具有簡便、安全、敏感度高等優(yōu)點,但并非骨轉移特異性診斷,所以存在誤診情況[3]。腫瘤標志物對臨床篩選高風險骨轉移患者有積極作用,其水平高低在診斷惡性腫瘤、腫瘤分型、治療及預后評估方面具有重要臨床價值[4]。有研究發(fā)現(xiàn),角蛋白片段19(Eytokeratin-19-fragment,CYFRA21-1)和癌胚抗原(Carbohydrate Antigen 125,CA125)水平高低與NSCLC病情密切相關,可作為肺癌骨轉移的監(jiān)測參考指標[5]。本研究比較單光子發(fā)射型計算機斷層掃描(Single Photo Emission Computed Tomography,SPECT)全身骨顯像、CYFRA21-1、CA125單獨診斷及三者聯(lián)合診斷NSCLC骨轉移的價值,為早期NSCLC骨轉移診斷的選擇提供參考依據(jù)。
1.1 一般資料選取2016年3月~2018年7月在本院診治的原發(fā)性NSCLC患者106例為研究對象,其中男性65例,女性41例,年齡33~81歲,平均(58.31±7.93)歲,腺癌70例,鱗癌36例,伴骨轉移者62例,未發(fā)生骨轉移44例。
納入標準:(1)原發(fā)性NSCLC,均經(jīng)細胞學或病理學檢查確診;(2)符合骨轉移診斷標準[6];(3)住院期間進行SPECT骨顯像檢查,血清CYFRA21-1、CA125水平檢測;(4)無其他系統(tǒng)轉移;(5)入組前未進行化療等其他治療。
排除標準:(1)伴有心、肝、腎、血液系統(tǒng)等嚴重疾??;(2)妊娠或哺乳期婦女;(3)臨床資料不完整者。
1.2 研究方法
1.2.1 SPECT全身骨顯像:采用Discovery VH雙探頭SPECT儀(GE公司,美國)進行檢查,掃描條件:能峰140KeV,掃描速度15~20cm/min,采集矩陣256×1024,窗寬20%?;颊呓?jīng)肘靜脈注射骨顯像劑99Tcm-MDP 800~1000Mbq后2小時內飲水800~1000mL,然后進行全身骨顯像,患者取仰臥位,雙探頭同時采集前位和后位,從頭到足連續(xù)掃描。注意顯像前叮囑患者將尿液排進,以減少對骨盆顯像的干擾。
由2名經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學醫(yī)師采用雙盲法閱片,當意見不一致時,經(jīng)商討達成共識。根據(jù)Soloway分級標準[7],可將骨轉移疾病程度(The extend of disease,EOD)分為4級。未見異常為EOD0級,骨轉移病灶1~2個為EOD1級,EOD 0級3~5個為EOD2級,骨轉移病灶5個以上為EOD3級。
1.2.2 CYFRA21-1、CEA水平檢測:于SPECT全身骨顯像前1d采集患者清晨空腹靜脈血3~5mL,靜置30min,3000rpm離心10min,取上清待檢測。采用電化學發(fā)光法檢測血清CYFRA21-1、CEA水平,Cobase601型全自動生化分析儀和相關試劑均購自德國羅氏公司。CYFRA21-1>3.3ng/mL視作陽性,CEA>6.5ng/mL視作陽性。
1.3 數(shù)據(jù)分析CYFRA21-1、CEA水平用中位數(shù)(四分位數(shù))表示,組間比較采用單因素方差分析,相關性分析采用Spearman相關性分析法,診斷價值采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)分析。各項數(shù)據(jù)差異性分析采用SPSS20.0軟件,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 不同類型NSCLC骨轉移發(fā)生率106例NSCLC患者中,確診為骨轉移者62例(占58.59%),其中腺癌骨轉移發(fā)生率顯著高于鱗癌骨轉移發(fā)生率(P<0.05),見表1。
2.2 SPECT全身骨顯像骨轉移分布情況62例NSCLC骨轉移患者中,骨轉移最常見于肋骨(占59.68%),其次為脊柱(占51.61%),詳見表2。
2.3 骨轉移分級與CYFRA21-1、CEA水平間的關系根據(jù)Soloway分級標準,EOD0、EOD1、EOD2、EOD3分別為5例、32例、15例和10例。CYFRA21-1、CEA水平隨著分級升高而升高。經(jīng)Spearman相關分析,CYFRA21-1、CEA水平與骨轉移分級呈正相關(r=0.317, r=0.574, P均<0.05)。
表1 不同類型NSCLC骨轉移發(fā)生率比較
表2 SPECT全身骨顯像骨轉移分布情況
表3 各骨轉移分級CYFRA21-1、CEA水平比較
表4 SPECT骨顯像、CYFRA21-1、CEA單獨診斷及聯(lián)合診斷效能比較
圖1 SPECT骨顯像、CYFRA21-1、CEA單獨診斷及聯(lián)合診斷ROC曲線
2.4 SPECT骨顯像、CYFRA21-1、CEA單獨診斷及聯(lián)合診斷效能比較經(jīng)ROC曲線分析,SPECT骨顯像聯(lián)合CYFRA21-1、CEA診斷曲線下面積(area under the curve,AUC)高于各單項檢查指標,診斷價值最高,詳見表4。
NSCLC患者極易出現(xiàn)骨轉移,有研究顯示晚期肺癌骨轉移發(fā)生率約50%,在NSCLC中又以腺癌骨轉移率最高(22.9%~64.91%)[8-9]。由于骨轉移的發(fā)生,對手術切除治療肺癌療效造成了較大影響。所以在臨床工作中,及時發(fā)現(xiàn)患者是否伴有骨轉移及骨轉移特點具有重要臨床意義。
本研究中,NSCLC骨轉移患者比例占58.59%,其中腺癌骨轉移發(fā)生率顯著高于鱗癌,與李磊[10]等人研究結果一致。肺腺癌較易發(fā)生骨轉移的原因可能因為腺癌病灶主要集中在肺邊緣,早期無明顯臨床癥狀,大多患者確診時已發(fā)展為中晚期,出現(xiàn)骨轉移。而肺鱗癌病灶主要集中在肺中央,早期病灶生長于管腔,會引起阻塞性肺不張、阻塞性肺炎等癥狀,往往發(fā)現(xiàn)較早,及時入院治療避免骨轉移,所以首診肺鱗癌患者發(fā)生骨轉移情況較少[11]。本研究對骨轉移分布情況進行分析發(fā)現(xiàn),肋骨轉移病例數(shù)最多,其次為脊柱。考慮可能與以下原因有關:(1)肋骨和脊柱所占面積大,且數(shù)目多,所以受累幾率較大;(2)肋骨和脊柱距離原發(fā)病灶最近,易受到癌細胞直接侵[12]犯。
NSCLC的發(fā)生與CYFRA21-1、CEA水平高低密切相關。CYFRA21-1主要分布于腸上皮、肺泡上皮等單層上皮細胞中。正常情況下,CYFRA21-1含量低,在機體內以寡糖形式存在,當單層上皮細胞受外界因素影響發(fā)生凋亡時,細胞中碎片(含角蛋白)被降解為可溶性物質,進入血液循環(huán),使CYFRA21-1水平升高。CEA首次發(fā)現(xiàn)于胎兒腸中及結腸癌患者血清中,被認為是結直腸癌最佳腫瘤標志物。其水平在乳腺癌、肺癌、胃癌等其他惡性腫瘤中也出現(xiàn)升高。王媛[13]等人在其研究中發(fā)現(xiàn),肺癌患者CEA濃度明顯高于良性肺腫瘤患者及健康者,具有一定診斷價值。Zhang L[14]等人指出肺腺癌CEA陽性水平與骨轉移相關。本研究結果顯示,CYFRA21-1、CEA水平與骨轉移分級呈正相關,CYFRA21-1、CEA水平越高,骨轉移分級程度越高,所以認為CYFRA21-1、CEA水平可一定程度預測NSCLC骨轉移趨勢,當患者血清CYFRA21-1、CEA水平出現(xiàn)升高時,應考慮可能伴有骨轉移。
SPECT骨顯像是篩選早期骨轉移病灶的可靠檢查手段。骨顯像劑99Tcm-MDP經(jīng)肘靜脈注射后進入血液循環(huán)達到全身骨骼中,與骨骼組織中無機物羥基磷灰石晶體或有機成分發(fā)生反應,在骨組織中沉積,然后通過SPECT檢測骨骼內顯像劑分布情況。當骨的無機鹽更新代謝速度加快、局部血流灌注量增加、新骨形成及成骨細胞活躍時,與正常骨組織比較,該處骨骼能攝取更多99Tcm-MDP,SPECT圖像表現(xiàn)為異常放射性核素濃聚灶,即“熱”區(qū);當骨的無機鹽更新代謝速度減慢、局部血流灌注量減少、發(fā)生溶骨性病變時,與正常骨組織比較,該處骨骼能攝取較少99Tcm-MDP,SPECT 圖像表現(xiàn)為異常放射性核素缺損或稀疏,即“冷”區(qū)。骨骼未發(fā)生解剖形態(tài)學改變時,SPECT骨顯像便可探測到其功能代謝變化,當骨質破壞≥5% 時,SPECT骨顯像異常[15]。本研究結果顯示,SPECT骨顯像靈敏度和特異度分別為90.32%和81.81%,與柴華[16]等人研究中SPECT骨顯像靈敏度(91.02%)和特異度(85.98%)相似。SPECT骨顯像靈敏度較高,但仍存在漏診情況,原因可能如下:(1)高度浸潤的骨轉移瘤使骨髓受累或局部血流受阻,99Tcm-MDP無法進入;(2)NSCLC骨轉移主要為溶骨性病變,SPECT骨顯像對“冷”區(qū)檢出率低于“熱”區(qū)檢出率;(3)SPECT空間分辨率較低[17]。出現(xiàn)誤診較多的原因則主要因為99Tcm-MDP并非骨轉移瘤的特異性顯像劑,當骨骼出現(xiàn)炎癥、退行性變、腫瘤或發(fā)生骨折、代謝性骨病時,均會使SPECT圖像呈現(xiàn)“熱”區(qū),從而使SPECT骨顯像診斷骨轉移假陽性率升高,特異性降低[18]。本研究采用SPECT骨顯像與血清CYFRA21-1、CEA聯(lián)合診斷NSCLC骨轉移,結果顯示聯(lián)合診斷靈敏度、特異度分別為91.94%、86.36%,與各項單獨指標診斷,靈敏度進一步提高,有效降低假陰性率。經(jīng)ROC曲線分析,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合診斷AUC最高,具有最高診斷價值。
綜上所述,SPECT骨顯像對NSCLC骨轉移診斷效能較高,可作為NSCLC骨轉移初篩的重要手段,當與血清CYFRA21-1、CEA聯(lián)合診斷時,可彌補SPECT骨顯像特異性較低的缺陷,提高診斷準確性,臨床診斷價值更高。