原發(fā)性肌張力障礙的遺傳學(xué)進展和診斷策略

鄔靜瑩，劉曉黎，曹 立

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200025；2.上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201400

肌張力障礙（dystonia，DYT）是一種以持續(xù)性或間歇性肌肉收縮引起的異常運動和/或姿勢為基本特征的運動障礙，具有重復(fù)性、模式化的特點，可被隨意動作誘發(fā)或加重[1]。根據(jù)有無遺傳性病因，肌張力障礙可分為原發(fā)性和獲得性。原發(fā)性肌張力障礙表型眾多，目前主要可分為28種表型（DYT1～DYT21、DYT23～DYT29）；其發(fā)病機制仍在探索中，而遺傳學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展不斷揭示出各種肌張力障礙潛在的基因?qū)W異常。該類疾病的診斷尚無統(tǒng)一標準，不僅需考慮臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、肌電圖和其他臨床檢查，遺傳學(xué)特征也是重要的診斷及分型依據(jù)。本文詳述原發(fā)性肌張力障礙的遺傳學(xué)進展及診斷策略，以期為臨床實踐及科學(xué)研究提供新思路。

1 遺傳學(xué)進展

目前已有21種表型的相關(guān)遺傳學(xué)位點被相繼報道，但仍有7種表型尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)致病基因。此外，部分患者的表型及遺傳學(xué)特點無法歸類于上述28種表型之中。下文將對各型遺傳學(xué)機制及其他相關(guān)基因進行總結(jié)。

1.1 單純性肌張力障礙

1.1.1 DYT1 致病基因TOR1A（torsion-1A）編碼的蛋白參與細胞脂質(zhì)代謝、小腦突觸連接的成熟及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。該蛋白C末端302/303位氨基酸位點缺失突變，導(dǎo)致ATP酶活性下調(diào)，從而影響上述生理過程[2-3]。

1.1.2 DYT2 DYT2主要致病基因HPCA（hippocalcin）編碼的海馬鈣結(jié)合蛋白屬于神經(jīng)元特異性鈣結(jié)合蛋白家族成員，在腦部及視網(wǎng)膜具有鈣離子感受器的功能。該基因突變致突觸后抑制電位無法正常形成而致病[4]。

此外，Tuschl等[5]報道了SLC39A14（solute carrier family 39，member 14）基因突變病例，表現(xiàn)為DYT2伴高錳血癥（hypermanganesemia with dystonia-2，HMNDYT2）。該基因編碼二價金屬離子轉(zhuǎn)運蛋白，參與錳的攝取與排泄。

1.1.3 DYT4 致病基因TUBB4A（tubulin β-4A）編碼的蛋白屬于腦特異性β-微管家族，主要表達于小腦、殼核及大腦白質(zhì)。該基因突變可能導(dǎo)致微管網(wǎng)絡(luò)紊亂、神經(jīng)元及少突膠質(zhì)細胞發(fā)育停滯，進而引起發(fā)病[6]。

1.1.4 DYT6 致病基因THAP1（THAP domain-containing protein 1）編碼的轉(zhuǎn)錄因子能調(diào)控自身表達，以及抑制TOR1A的表達，突變可干擾該抑制作用而致病。THAP1也參與其他神經(jīng)元基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程[3,7]。

1.1.5 DYT23 DYT23主要致病基因CACNA1B（voltagedependent N-type calcium channel subunit α-1B）編碼 N 型電壓依賴鈣離子通道α-1B亞基，調(diào)控流入神經(jīng)細胞內(nèi)的鈣電流以影響細胞膜興奮性和抑制性突觸遞質(zhì)的釋放[8]。此外，CIZ1（CIP1-interacting zinc finger protein）基因突變也可致DYT23表型。CIZ1編碼鋅指蛋白1，與細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21存在相互作用，通過調(diào)控p21細胞內(nèi)定位來促進DNA復(fù)制[9]。

1.1.6 DYT24 致病基因ANO3（anoctamin-3）編碼的蛋白屬于鈣激活氯離子通道蛋白家族，在殼核中高度表達，突變可致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣信號降低[10-11]。

1.1.7 DYT25 致病基因GNAL（guanine nucleotide-binding protein，α-activating activity polypeptide，olfactory type）編碼Golf蛋白α亞基。Golf蛋白富集于紋狀體，與DRD1（dopamine receptor 1）結(jié)合后，α亞基與β、γ亞基解離，后兩者與GRK（G protein-coupled receptor kinase）結(jié)合引起下游效應(yīng)器分子活動。GNAL基因突變可致β亞基與γ亞基結(jié)合力下降，Golf蛋白不穩(wěn)定性增加，同時與多巴胺結(jié)合的DRD1對Golf蛋白的激動效應(yīng)相應(yīng)減弱[12]。

1.1.8 DYT27 致病基因 COL6A3（collagen type Ⅵ α-3 chain）編碼Ⅵ型膠原α3鏈，對維持細胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)功能有重要作用。該基因突變可致異常的小腦 - 丘腦 - 皮質(zhì)神經(jīng)環(huán)路，或與軸突發(fā)育缺陷相關(guān)[13-14]。

1.1.9 DYT28 致病基因KMT2B（lysine-specific methyltransferase 2B）編碼酪氨酸特異性甲基轉(zhuǎn)移酶2B，對基因激活相關(guān)的表觀遺傳修飾十分關(guān)鍵。該基因突變影響組蛋白修飾和染色質(zhì)狀態(tài)，進而影響肌張力障礙相關(guān)基因的表達[15-16]。

1.1.10 其他相關(guān)基因 ATM（ataxia telangiectasia mutated gene）基因編碼的蛋白屬于磷脂酰肌醇3-激酶，參與DNA修復(fù)及細胞周期的調(diào)控。Necpal等[17]報道了1例攜帶ATM基因突變的不伴共濟失調(diào)的節(jié)段性肌張力障礙患者，該患者12歲起病，以顱頸部及喉部受累為主；提示ATM與單純性肌張力障礙存在一定相關(guān)性。

Mahajan等[18]報道了1例TPK1（thiamin kinase）基因突變的兒童期起病的單純性全身性肌張力障礙患者。TPK1編碼硫銨素焦磷酸激酶，能催化硫胺素轉(zhuǎn)化為硫胺素焦磷酸酯，后者是參與多種糖代謝及能量代謝的活性因子。

1.2 聯(lián)合性肌張力障礙

1.2.1 肌張力障礙疊加帕金森癥狀

（1）DYT3 DYT3的致病基因TAF1（TATA box-binding protein-associated factor 1）編碼的TFⅡD（transcription factorⅡD）與TATA盒結(jié)合，構(gòu)成DNA結(jié)合蛋白復(fù)合體，同RNA酶- Ⅱ9參與轉(zhuǎn)錄起始過程。神經(jīng)元特異性TAF1缺失或為其致病機制[19]。

（2）DYT5、DYT14、SPR基因突變 DYT5和DYT14肌張力障礙，以及SPR（sepiapterin reductase）基因突變引起的肌張力障礙均因體內(nèi)多巴胺合成受影響而致病[20]。DYT5致病基因GCH1（GTP cyclohydrolase 1）編碼GTP環(huán)水化酶1，是四氫生物蝶呤合成途徑中合成多巴胺的限速酶。DYT14的致病基因TH（tyrosine hydroxylase）編碼酪氨酸羥化酶，是酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樽笮喟偷年P(guān)鍵酶。SPR基因編碼蛋白則參與四氫生物蝶呤的合成過程。

（3）DYT12 致病基因ATP1A3（sodium/potassiumtransporting ATPase subunit α-3）編碼 Na+-K+-ATP 酶 α3亞基，在大腦不同部位神經(jīng)元特異性表達；突變通過影響蛋白活性或穩(wěn)定性而致病[21]。正常情況下，該酶可通過消耗ATP以維持細胞內(nèi)外鈉鉀離子濃度，維持靜息電位。鈉鈣交換體則將鈉離子轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)，將鈣離子運至細胞外，維持細胞內(nèi)鈣濃度。當(dāng)該酶功能受損，細胞內(nèi)鈉離子堆積，鈉鈣交換體反向轉(zhuǎn)運，細胞內(nèi)鈣離子超載而致病[22]。

（4）DYT16 DYT16患者多因存在PRKRA（interferoninducible double-stranded RNA-dependent protein kinase activator A） 純 合 突 變 c.665C＞T/p.Pro222Leu而 發(fā)病[23]。PRKRA編碼蛋白激活因子PACT（PKR-activating protein）。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或氧化應(yīng)激時，PACT可致PKR（double-stranded RNA-activated protein kinase）磷酸化，激活 eIF2a（eukaryotic translation initiation factor 2A），后者對下調(diào)蛋白質(zhì)合成有重要作用。PRKRA基因突變可影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激，還可導(dǎo)致多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、轉(zhuǎn)錄調(diào)控的異常[3]。

（5）其他相關(guān)基因 Bris等[24]報道了1例NDUFS4（NADH-ubiquinone oxidoreductase Fe-S protein 4）基因突變的進展型多灶性肌張力障礙伴帕金森病的患者：12歲起病，初發(fā)為頭部震顫及上肢肌攣縮，逐漸累及肩部、面部、喉部、呼吸肌等，伴顯著的帕金森樣癥狀。NDUFS4編碼NADH氧化還原酶Fe-S蛋白4。該酶參與催化線粒體呼吸鏈，將電子從NADH傳遞至電子受體，對ATP的生成至關(guān)重要。

Rauschendorf等[25]曾報道 2 例 SYNJ1（synaptojanin 1）基因突變的患者：初發(fā)為難治性癲癇，隨后出現(xiàn)進展性全身性肌張力障礙伴舌部、頭部和四肢的嚴重動作性震顫，多巴治療有效；單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（single photon emission computed tomography，SPECT）提示突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白表達量下降，腦脊液檢查則提示多巴胺合成缺陷。SYNJ1編碼的突觸小泡磷酸酶-1是一種聚磷酸肌醇磷酸酶，在被膜小窩和突觸囊泡動力學(xué)中發(fā)揮作用，提示突觸前囊泡功能缺陷所致的多巴胺合成障礙或為致病機制。

PSEN1（presenilin 1）基因突變可致常染色體顯性遺傳的阿爾茨海默病，但該基因同樣與早發(fā)型肌張力障礙疊加帕金森病伴認知障礙相關(guān)。Carecchio等[26]報道了一個相關(guān)病例，并在神經(jīng)病理上證實了黑質(zhì)參與了發(fā)病。PSEN1編碼早老素-1，是γ-分泌酶的催化部分，后者主導(dǎo)淀粉樣蛋白前體和NOTCH受體蛋白的水解。

1.2.2 肌張力障礙疊加肌陣攣

（1）DYT11 SGCE（epsilon-sarcoglycan） 基 因 是DYT11主要的致病基因。攜帶來自父系的致病突變者發(fā)病，攜帶母系遺傳的相同突變者往往無癥狀，或與SGCE基因母系印記有關(guān)。SGCE在不同部位表達不同剪切本，編碼蛋白參與構(gòu)成肌營養(yǎng)不良蛋白復(fù)合體。小腦特異性表達剪切本功能異常與該型有關(guān)[27]。

（2）DYT26 致病基因KCTD17（potassium channel tetramerization domain-containing protein 17）編碼鉀離子通道四聚體結(jié)構(gòu)域蛋白17。功能實驗提示，在應(yīng)激狀態(tài)下患者的成纖維細胞質(zhì)內(nèi)鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣儲存顯著減少，或與疾病的發(fā)生相關(guān)[28]。

（3）其他相關(guān)基因 Geiger等[29]報道了1例攜帶TUBB2B（tubulin beta-ⅡB）基因突變的肌陣攣-肌張力障礙患者：起病于16歲，磁共振成像（MRI）提示其腦部結(jié)構(gòu)出現(xiàn)多重變異。TUBB2B編碼的蛋白屬于微管蛋白，突變或許通過影響細胞遷移而致病。

Balicza等[30]曾報道一家系，其中父親和女兒均表現(xiàn)為伴運動發(fā)育遲緩、舞蹈病及垂體功能異常的肌陣攣-肌張力障礙，MRI提示空蝶鞍；NKX2-1（NK2 homeobox 1）為致病基因，其編碼的轉(zhuǎn)錄因子對甲狀腺、基底節(jié)、海馬等前腦區(qū)域及肺的早期發(fā)育有重要的作用。

1.2.3 發(fā)作性肌張力障礙疊加其他運動障礙

（1）DYT8 致 病 基 因 MR1（myofibrillogenesis regulator 1）編碼的蛋白參與神經(jīng)突觸調(diào)節(jié)，可按剪切位點分為3種亞型：MR-1L、MR-1M和MR-1S。MR-1L特異性表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，MR-1M和MR-1S則廣泛表達于人體各組織。突變多位于MR-1L和MR-1S的N末端，因多巴胺能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受干擾而致病[31]。

（2）DYT9、DYT18 致 病 基 因 SLC2A1（solute carrier family 2，facilitated glucose transporter member 1）編碼的蛋白為血管內(nèi)皮細胞表達的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)葡萄糖轉(zhuǎn)運中發(fā)揮重要作用。突變可致血-腦屏障葡萄糖轉(zhuǎn)運障礙，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝異常，引發(fā)癲癇性腦病[32]。

（3）DYT10 PRRT2（proline-rich transmembrane protein 2）是DYT10主要致病基因。PRRT2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)高表達，與SNAP25（synaptosomal-associated protein 25）存在相互作用。SNAP25為可溶性SNARE（soluble NSF-attachment protein receptor）突觸前蛋白，在基底節(jié)高表達，參與SNARE復(fù)合體的構(gòu)成及神經(jīng)突觸囊泡的胞吐，在興奮的神經(jīng)元中負向調(diào)控電壓門控性鈣通道。該基因突變可能引發(fā)神經(jīng)元興奮性增高而致病[33]。

（4）其他相關(guān)基因 ECHS1基因編碼短鏈烯酰輔酶水合酶，催化線粒體脂肪酸β-氧化的第二步，同時也參與異亮氨酸及纈氨酸代謝過程，其突變可能通過影響線粒體代謝而致病。該型表現(xiàn)與發(fā)作性過度運動誘發(fā)性肌張力障礙類似，頭顱MRI中蒼白球高信號是其特征性表現(xiàn)[34-35]。

1.3 復(fù)雜性肌張力障礙

1.3.1 DYT29 DYT29呈常染色體隱性遺傳，兒童期起病，主要表現(xiàn)為伴視神經(jīng)萎縮和基底神經(jīng)節(jié)異常的肌張力障礙。其疾病特征與線粒體遺傳疾病相似，主要影響視神經(jīng)、基底節(jié)等高能量需求和高氧化應(yīng)激敏感度的部位，但患者認知功能相對保留，線粒體生物學(xué)標志物無明顯異常。MECR（enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase，mitochondrial）為其致病基因，編碼線粒體反式-2-烯酰輔酶A還原酶，參與線粒體脂肪酸合成的最后一步，對線粒體呼吸鏈也有重要作用[36]。

1.3.2 其他相關(guān)基因 Ortega-Suero等[37]曾報道1例OPA1（optic atropnhy 1 protein）基因突變的患者：40歲起病，初發(fā)為視神經(jīng)萎縮相關(guān)表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)頭頸部肌張力障礙。OPA1基因與線粒體的穩(wěn)定性和能量代謝密切相關(guān)，突變則會影響眼、肌肉、神經(jīng)等高能量需求的部位。

Rossi等[38]報道了1例POLG（polymerse DNA gamma）基因突變的患者：青少年起病，表現(xiàn)為合并全身性肌張力障礙的進行性眼外肌麻痹。POLG編碼線粒體DNA多聚酶γ，突變的POLG表達的蛋白是該酶的競爭性抑制劑，可致線粒體DNA的點突變和/或缺失或致其拷貝數(shù)減少。

Radha Rama Devi等[39]報 道 了 2例SERAC1（serine active site-containing protein 1）基因突變的患者：表現(xiàn)為進展型全身性肌張力障礙伴智力障礙、甲基丙二酸血癥，MRI提示Leigh樣病變。SERAC1編碼蛋白主要參與磷脂酰甘油的重構(gòu)，對線粒體功能和細胞內(nèi)膽固醇運輸至關(guān)重要。

1.4 小結(jié)

原發(fā)性肌張力障礙具有極大的遺傳異質(zhì)性，目前已知的各表型遺傳學(xué)及臨床特征可見表1。此外，仍有部分表型的遺傳學(xué)病因尚無定論，對這些空白領(lǐng)域的探索將有助于進一步了解該病的發(fā)病機制。

表1 原發(fā)性肌張力障礙的遺傳學(xué)及臨床特征Tab 1 Genetic and clinical characteristics of primary dystonia

Continued Tab

2 診斷策略

原發(fā)性肌張力障礙種類繁多，診斷極具挑戰(zhàn)性，臨床實踐中可采用以下思路予以診斷[44]。

2.1 明確是否為肌張力障礙

肌張力障礙的診斷以臨床為主。其運動癥狀表現(xiàn)各異，但具有異常姿勢、異常運動、感覺詭計、鏡像現(xiàn)象及泛化現(xiàn)象等共同特征[45]。此外，肌電圖可直觀展示肌肉活動特點，影像學(xué)檢查有助于排除繼發(fā)性或癥狀性肌張力障礙，遺傳學(xué)技術(shù)則可為診斷分型提供新依據(jù)。肌張力障礙常與其他運動功能亢進疾病相混淆；但其異常運動具有持續(xù)性、重復(fù)性及模式化，因而可與肌陣攣的單一電擊樣的抽動收縮，舞蹈癥快速、非持續(xù)的不自主動作，震顫節(jié)律性、震蕩性的不自主運動相鑒別。

2.2 明確是否存在繼發(fā)性因素

常見的繼發(fā)性因素包括各類獲得性腦損傷，以腦癱最為常見。多巴胺阻滯劑可引發(fā)急性肌張力障礙，而遲發(fā)的藥物性肌張力障礙則發(fā)生在服用各類神經(jīng)松弛劑數(shù)天到數(shù)年后。此外，精神因素也是引發(fā)此病的繼發(fā)性因素之一[46]。

2.3 明確是否存在其他運動障礙表現(xiàn)

若無其他運動障礙表現(xiàn)，則支持單純性肌張力障礙分類。若有其他運動障礙表現(xiàn)，則應(yīng)：①確定主要運動障礙表現(xiàn)。②判斷患者是否存在其他非運動癥狀。③判斷患者是否存在其他神經(jīng)系統(tǒng)異常及是否存在其他系統(tǒng)受累。④ 分析患者病情進展（發(fā)病年齡、起病速度和受累部位發(fā)展順序）。⑤關(guān)注其他輔助檢查。若患者的疾病特征與已知表型均不符，可考慮行全基因組測序，探究是否存在新基因突變。

2.4 小結(jié)

目前，原發(fā)性肌張力障礙的診斷仍主要依賴于臨床手段，分子遺傳學(xué)技術(shù)則可在對患者臨床分析的基礎(chǔ)上，對疾病進行快速診斷分型。依據(jù)上述診斷流程（圖1）進行全面的判斷，將對治療、預(yù)后、遺傳咨詢具有重要的參考價值。

圖1 原發(fā)性肌張力障礙的診斷流程圖Fig 1 Diagnosis flow chart of primary dystonia

3 結(jié)語

肌張力障礙是一類神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病；其中，遺傳因素所致的肌張力障礙被稱為原發(fā)性肌張力障礙，其診斷極具挑戰(zhàn)性。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，我們對其遺傳學(xué)機制的認識不斷加深，極大地提高了對該類疾病的診斷、治療水平；但其具體致病機制、診治方法等仍存在許多問題，有待進一步探索和解決。