浸潤性乳腺癌及不同分子分型病人的血脂水平分析

殷發(fā)祥,錢 軍

全球乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，我國尤為突出，乳腺癌成為女性發(fā)病率首位、死亡原因第二位的腫瘤。伴隨著乳腺癌診斷及綜合治療手段的逐漸完善，乳腺癌的治療和預(yù)后都有了長足的進步。但乳腺癌的發(fā)病原因一直是研究的重點，有關(guān)乳腺癌的確切發(fā)病機制仍然不很明確，現(xiàn)有證據(jù)表明雌激素水平與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，肥胖、血脂異常及代謝綜合征與乳腺癌關(guān)系也一直被廣泛關(guān)注。脂質(zhì)是人體正常代謝的必需物質(zhì)，過低或過高都會影響健康，血脂異常多無特異性癥狀，容易被人們忽視。脂質(zhì)代謝異常與惡性腫瘤的相關(guān)性是近年來的研究熱點，研究[1]表明血脂異常與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，但各研究報道的結(jié)果不盡相同。本研究對浸潤性乳腺癌病人和乳腺良性疾病病人進行分析比較，同時將激素受體(hormone receptor,HR)陽性和人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)陽性兩種分子分型乳腺癌病人的血脂指標(biāo)做對比分析，觀察乳腺良惡性疾病血脂分布的異同，同時探討性分析血脂代謝差異與不同亞型乳腺癌之間的關(guān)系?，F(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年3月至2019年7月在我院接受手術(shù)治療、分子分型為HR陽性及HER-2陽性的100例乳腺癌病人作為觀察組，均為女性，年齡23～81歲，病理類型包括浸潤性癌(非特殊性)94例，浸潤性癌(特殊性)6例。所有病人診斷明確且具有完整臨床、病理資料,包括月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理類型、組織學(xué)分級、免疫組織化學(xué)(免疫組化)指標(biāo)；既往無高血脂及服用降血脂藥物史。排除肝腎功能損害、甲狀腺疾病、原發(fā)性高脂血癥等引起血脂代謝異常；排除分子類型為HR陽性合并HER-2陽性及三陰性乳腺癌病人。另外從同期的住院病人中隨機抽取100例乳腺良性疾病病人為對照組，均為女性，年齡22～77歲，病理類型包括乳腺纖維腺瘤50例，乳腺腺病22例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤15例，上皮增生性腫瘤8例，良性葉狀腫瘤3例，脂肪瘤2例。

1.2 血脂檢測 所有病人于住院手術(shù)前1周內(nèi)，清晨空腹抽取外周靜脈血，采用Cobas 8000型全自動生化分析儀(羅氏公司生產(chǎn))對所有標(biāo)本進行總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)測定，所用試劑均為原裝配套試劑。

1.3 乳腺癌的免疫組化檢測及分子分型 ER和PR檢測采用常規(guī)免疫組化染色，HER-2陽性參照2019年乳腺癌CSCO指南，包括免疫組化(3+)和/或HER-2基因陽性，免疫組化結(jié)果為(2+)者，均采用原位雜交法重新檢測。同樣參照 2019年乳腺癌CSCO指南分子分型標(biāo)準(zhǔn)，將乳腺癌分為：(1)HER-2陽性(HR陰性)，HER-2 陽性，ER陰性，PR陰性，Ki-67任何水平；(2)HER-2陽性(HR陽性)，HER-2 陽性，ER陽性，PR任何水平，Ki-67任何水平；(3)三陰型，HER-2、ER、PR均陰性，Ki-67任何水平；(4)Luminal A型，HER-2陰性，ER陽性，PR陽性高表達，Ki-67低表達(≤15%)；(5)Luminal B 型，HER-2陰性，ER陽性，PR低表達或陰性，Ki-67高表達(≥30%)。再根據(jù)此分子分型標(biāo)準(zhǔn)進行分層分析，按上標(biāo)準(zhǔn)的分類(1)組成HER-2陽性組，(4)(5)兩種組成HR陽性組，符合(2)(3)標(biāo)準(zhǔn)的排除進入本實驗。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組血脂水平比較 觀察組血清TC、TG、LDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05～P<0.01)；而HDL-C水平則顯著低于對照組(P<0.01)(見表1)。

表1 2組血脂水平比較

2.2 2組中未絕經(jīng)病人和已絕經(jīng)病人的血脂水平比較 觀察組內(nèi)未絕經(jīng)病人TC、TG水平相比良性乳腺疾病病人群體更高(P<0.05和P<0.01)；而HDL-C水平比對照組稍低(P<0.05)，LDL-C在2組的未絕經(jīng)病人中水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

觀察組內(nèi)已絕經(jīng)乳腺癌病人的血清TC、TG水平較對照組內(nèi)的已絕經(jīng)乳腺良性疾病病人相比普遍較高(P<0.01和P<0.05)，而HDL-C水平正好相反，觀察組已絕經(jīng)病人要較對照組已絕經(jīng)病人更低(P<0.05)，LDL-C在2組已絕經(jīng)群體中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表2 2組未絕經(jīng)群體血脂水平比較

2.3 觀察組內(nèi)HER-2陽性與HR陽性病人間的血脂水平比較 在觀察組內(nèi)部，根據(jù)免疫組化所提示的分子分型不同進行比較，HER-2陽性病人的TC、TG、LDL-C明顯高于HR陽性病人(P<0.05);而HDL-C明顯低于HR陽性病人(P<0.05)(見表4)。

表3 2組已絕經(jīng)群體血脂水平比較

分組nTCTGHDL-CLDL-CHER-2陽性505.12±0.941.59±0.531.17±0.222.83±0.58HR陽性504.72±0.831.37±0.511.28±0.232.53±0.67t—2.212.122.482.33P—<0.05<0.05<0.05<0.05

3 討論

本研究結(jié)果顯示，血脂異常和乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性，并在絕經(jīng)前后的群體進行對比有類似結(jié)果。同時在HER-2陽性和HR陽性兩種不同分子分型的乳腺癌中血脂代謝差異也有統(tǒng)計學(xué)意義，HER-2陽性乳腺癌較HR陽性乳腺癌病人的TC、TG、LDL-C更高，而HDL-C水平相對較低，這提示我們脂質(zhì)異常在不同分子分型的乳腺癌中存在差異，特別是HER-2陽性乳腺癌脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生通路和機制還需要進行進一步研究。由于此次研究的樣本量偏小，并排除了HR陽性合并HER-2陽性及三陰性乳腺癌病人，可能會造成數(shù)據(jù)分析結(jié)果出現(xiàn)偏倚，以后需要進一步擴大樣本量及更具體的相關(guān)性研究。

隨著人們生活水平的提高，高熱量、高脂肪飲食的增多，高脂血癥成為當(dāng)今人們的常見病，高脂血癥不僅是心腦血管疾患的重要發(fā)病原因，同樣與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。脂質(zhì)代謝異常與乳腺癌的關(guān)系國外研究較多，而國內(nèi)文獻報道較少，各家報道的結(jié)果也不完全相同。大部分的研究報道表明乳腺癌的發(fā)生與TC、TG、LDL-C呈正相關(guān)，與HDL-C水平呈負相關(guān)。本研究的結(jié)論與之相符合，浸潤性乳腺癌較乳腺良性疾病的病人血脂水平有明顯的差異。膽固醇是乳腺癌的一個危險因素，雖然目前發(fā)生機制不完全清楚，有研究[2]表明膽固醇代謝物(27-羥基膽固醇)具有類雌性激素的功能，能與乳腺癌細胞的雌激素受體結(jié)合，從而促癌細胞增殖。另有研究[3]指出，維生素C是TC代謝轉(zhuǎn)化為膽汁酸代謝中的重要輔助因子，但惡性腫瘤組織中抗氧化作用的維生素C濃度下降，從而導(dǎo)致TC在血液中累積而濃度升高。國外KITAHARA等[4]報道指出，血清TC與乳腺癌發(fā)生有關(guān)，高TC組女性患乳腺癌的風(fēng)險明顯增高。血脂異常不僅和乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，同時和乳腺癌病人的預(yù)后相關(guān)，影響乳腺癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。BAHL等[5]通過對520例早期乳腺癌病人研究發(fā)現(xiàn)，血清TC水平升高有增加乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險趨勢，而TG水平與乳腺癌復(fù)發(fā)、死亡無明顯相關(guān)性。國內(nèi)郭莉等[6]研究發(fā)現(xiàn)，血脂水平異常組乳腺癌病人較對照組的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險及病死率明顯高于正常組。姚宇鋒等[7]研究同樣指出，脂質(zhì)代謝紊亂可能促進乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

近年來以免疫組化指標(biāo)(ER、PR、HER-2及Ki-67)為基礎(chǔ)的分子分型已廣泛介入到乳腺癌個體化治療，不同分子亞型的治療手段不同，預(yù)后也各不相同。HR陽性乳腺癌總體預(yù)后較好，內(nèi)分泌治療較敏感，HER-2陽性型隨著抗HER-2治療預(yù)后有了較大的改善，但仍存在較高的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險。國內(nèi)曹培等[8]通過病例對照比較表明乳腺癌病人血清TC、LDL-C高于健康人群，TG、HDL-C低于健康人群。沈俊俊等[9]研究提示浸潤性乳腺癌組的TC、TG、LDL-C水平明顯高于良性組，HDL-C正好結(jié)果相反。國外LAISUPASIN等[10]研究提示乳腺癌病人LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇明顯高于正常人群，而TC和HDL-C與正常人群相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與上述結(jié)果不一致的也有，亓建波等[11]通過比較分析發(fā)現(xiàn)浸潤性乳腺癌病人組HDL-C水平較正常人群高，TG水平較正常人群低。STROHMALER等[12]研究結(jié)論提示：隨著TG水平的升高，女性患乳腺癌的風(fēng)險反而下降。推測這種結(jié)論的不一致性可能與乳腺癌分子分型有關(guān)，但國內(nèi)外此類文獻報道較少。沈俊俊等[9]通過分子分型進行分層分析表明Luminal A型組所有血脂指標(biāo)與良性組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Luminal B 型組HDL-C明顯低于良性組；HER-2過表達型組的TG、極低密度脂蛋白膽固醇均明顯高于良性組；三陰型組的HDL-C明顯低于良性組。本研究通過對HER-2陽性和HR陽性兩組進行分層分析，以求進一步探討血脂代謝水平與分子分型間關(guān)系。結(jié)果提示不同分子分型乳腺癌病人的血脂水平差異較大，HER-2陽性病人的TC、TG、LDL-C明顯高于HR陽性病人，HDL-C 明顯低于HR陽性病人。以上結(jié)果顯示,HER-2陽性乳腺癌的血脂異常和HER-2基因之間可能有一定相關(guān)性，值得進一步關(guān)注。

綜上所述，基于當(dāng)前階段研究結(jié)論可以說血脂異常是乳腺癌的危險因素，臨床上要倡導(dǎo)廣大女性合理飲食、定期檢測血脂水平，并養(yǎng)成健康的生活方式，從而起到在一定程度上預(yù)防乳腺癌發(fā)病的作用。在乳腺癌治療的同時，應(yīng)該同時關(guān)注其血脂水平，恰當(dāng)?shù)乜刂蒲赡軙θ橄侔┎∪说念A(yù)后產(chǎn)生積極的影響，這一點還需更多的研究去證實。按分子分型分亞組分析各種類型乳腺癌的脂質(zhì)代謝可能會有更多的發(fā)現(xiàn)，將會是以后研究的新方向。