膿毒癥相關急性腎損傷在連續(xù)腎替代治療早期降鈣素原的預測價值

路 坤，何先弟，汪華學，張影影

膿毒癥是指因感染引起的宿主反應失調(diào)導致的危及生命的器官功能障礙[1]，其中急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是嚴重膿毒癥較常見并發(fā)癥，有研究[2]指出需要透析的膿毒癥相關AKI病人死亡率高達60%～80%。最新國內(nèi)外膿毒癥指南均推薦使用降鈣素原(procalcitonin,PCT)來評估膿毒癥病人的臨床療效以及指導抗菌藥物治療[3-4]。此外有專家共識[5]也指出：在重癥醫(yī)學科(intensive care unit,ICU)中，PCT也應用于接受腎臟替代治療的病人，但需謹慎解釋PCT結(jié)果，然而共識并沒有給出更詳細的建議。目前連續(xù)腎替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)是膿毒癥相關AKI病人常用的治療手段[6]，我們知道病人的腎功能狀態(tài)[7]、CRRT[8]以及感染狀態(tài)[9]均會影響血清PCT結(jié)果。CRRT對血清PCT水平產(chǎn)生的影響，可能會導致醫(yī)生對病情的誤斷、掩蓋病人的真實情況。本研究通過對CRRT期間PCT水平趨勢的研究，發(fā)現(xiàn)其在該類病人預后判斷方面的價值，現(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年12月至2019年8月蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院ICU臨床診斷為膿毒癥相關AKI并且行CRRT的25例病人。膿毒癥診斷標準[1]：對于感染或疑似感染的病人，當膿毒癥相關序貫器官衰竭(SOFA)評分[10]較基線上升≥2分診斷為膿毒癥。AKI診斷及分級標準：按KDIGO標準[11]將AKI定義為：(1)在48 h內(nèi)血肌酐(Scr)升高≥26.5 μmol/L；(2)在7 d之內(nèi)Scr升高超過基礎值的1.5倍及以上；(3)尿量減少(< 0.5 mL·kg-1·h-1)且持續(xù)時間在6 h以上。AKI程度采用改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)分期(1、2、3期)[12]。根據(jù)第28天病人的預后情況分為存活組(n=10)和死亡組(n=15)。本研究遵循赫爾辛基宣言和中國有關臨床試驗研究的法規(guī)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過，取得病人或近親屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)診斷為膿毒癥相關AKI并且行CRRT；(3)CRRT前PCT水平≥2 ng/mL。排除標準：(1)因其他非感染相關并發(fā)癥導致病情惡化死亡的，如過敏、自動出院、意外事件等；(2)48 h內(nèi)死亡或出院；(3)既往有嚴重慢性肝、腎、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)基礎疾病者，影響SOFA評分；(4)排除嚴重創(chuàng)傷、外科大手術、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、甲狀腺癌、小細胞肺癌及副腫瘤綜合征或有寄生蟲疾病等可能影響PCT水平的病人。

1.3 研究方法 所有符合納入標準的病人，第一次CRRT時間均為24 h，選用金寶實業(yè)公司生產(chǎn)的Prismaflex M100 AN69型膜濾器及配套管路，模式均為連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(continuous veno-venous hemodiafiltration,CVVHDF)，超濾率(ultrafiltration rate,UFR)均為20～30 mL·kg-1·h-1，血流速均為160 mL/h，透析液均為1 000 mL/h。檢測病人開始CRRT不同時間點(上機前,上機12 h、24 h及下機24 h)血清PCT、白細胞計數(shù)(WBC)、C反應蛋白(CRP)水平，計算不同時間點PCT較上一次的清除率，以上機12 h PCT清除率為例：上機12 h PCT清除率=[上機前PCT-上機12 h PCT)/ 上機前PCT]×100%。同時記錄病人的性別、年齡、感染部位、急性生理和慢性健康狀況評估Ⅱ(APACHEⅡ)及SOFA評分、KDIGO分期、病原學情況。

1.4 檢測方法 PCT檢測方法為熒光免疫干式定量法，采用韓國巴迪泰生物科技有限公司生產(chǎn)的AFIAS-6干式熒光免疫分析儀和同廠家配套的降鈣素原測定試劑盒(生產(chǎn)批號：PCOYA34F)，嚴格按照說明書的樣本要求及檢測方法進行操作，WBC及CRP由蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院急診檢驗室完成檢測。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用t檢驗、Fisher確切概率法及ROC曲線分析。

2 結(jié)果

2.1 CRRT前的一般資料 2組病人在性別、年齡、APACHEⅡ、SOFA評分及KDIGO分期方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，第28天病死率為60%(見表1)。

2.2 不同時間點血清PCT、WBC、CRP及PCT清除率比較 2組病人在不同時間點血清PCT、WBC、CRP水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但2組間血清PCT清除率在下機24 h比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)(見表2)。

表1 研究對象的基礎資料

*示Fisher確切概率

分組n上機前上機12 h上機24 h下機24 hPCT/(ng/mL) 存活組1031.97±23.5719.17±13.8711.38±8.717.52±5.95 死亡組1522.06±21.4514.87±13.6012.01±10.8415.00±11.24 t—1.090.770.151.92 P—>0.05>0.05>0.05>0.05WBC/×(109/L) 存活組1016.47±7.3616.75±5.5214.53±4.4514.90±4.26 死亡組1518.03±7.9017.70±7.9517.74±8.0418.08±8.11 t—0.500.330.761.13 P—>0.05>0.05>0.05>0.05CRP/(mg/L) 存活組10124.31±64.01119.91±61.08110.96±52.9689.22±61.39 死亡組15129.31±77.78139.89±65.54139.08±65.66111.47±69.13 t—0.170.771.130.82 P—>0.05>0.05>0.05>0.05PCT清除率/% 存活組10—37.46±8.2834.91±18.4234.80±13.70 死亡組15—27.65±20.9514.51±29.9151.01±45.40 t——1.401.925.77 P——>0.05>0.05<0.01

2.3 不同時間點PCT清除率對預后的預測價值 上機12 h、上機24 h PCT清除率的ROC曲線下面積分別為0.620、0.693，下機24 h PCT清除率的ROC曲線下面積為0.980(95%CI：0.934～1.000)，以21.5%作為cut-off值，敏感度為90.0%，特異度為100.0%(見表3)。

3 討論

在嚴重細菌感染或膿毒癥時，血清中PCT比其他炎性因子出現(xiàn)得更早，其在短時間內(nèi)迅速上升，2～6 h內(nèi)顯著升高，6～12 h達到峰值，半衰期25～30 h[13]，PCT在膿毒癥和膿毒癥休克中具有重要的臨床應用價值[14]。那么對于膿毒癥中的一個亞類——膿毒癥相關AKI病人，目前最新膿毒癥指南[3-4]對合并AKI的膿毒癥病人推薦行CRRT檢測，CRRT儼然成為膿毒癥相關AKI的主要治療手段之一。所以該類病人血清PCT水平除受到感染狀態(tài)的影響外，還受到腎功能及CRRT的清除影響，其在體內(nèi)的變化規(guī)律有其獨自的特點。

表3 不同時間點PCT清除率對預后的預測價值

本研究通過觀察CRRT期間常用炎癥指標水平的變化發(fā)現(xiàn)，在前48 h內(nèi)，存活組與死亡組在各時間點WBC、CRP比較差異無統(tǒng)計學意義，說明在CRRT期間，其在疾病早期并沒有因為血液凈化及感染控制與否出現(xiàn)明顯變化，這可能與膿毒癥時WBC、CRP受影響因素較多有關，同時與WBC、CRP(相對分子質(zhì)量115 000)分子量較大有關，CRRT很難直接清除，這與CALDINI等[15]觀察性研究結(jié)果相同。而PCT相對分子質(zhì)量約為13 000[15]，目前的CRRT膜能夠去除相對分子量高達35 000的分子，本研究采用的AN69膜可以清除相對分子質(zhì)量大于30 000的分子，因此，PCT可以被CRRT去除[8]。但本研究中存活組與死亡組PCT水平在各時間點差異亦無統(tǒng)計學意義，這間接說明了在CRRT期間內(nèi)，CRRT對炎癥介質(zhì)清除作用占主導地位，導致存活組與死亡組間傳統(tǒng)炎癥指標無差異，其作用甚至掩蓋了感染控制而造成的炎癥指標下降。死亡組在下機24 h PCT并沒有進一步下降，存活組在下機24 h PCT進一步下降，這應該是存活組感染狀態(tài)較死亡組得到更好控制的結(jié)果。

有研究[16-17]發(fā)現(xiàn)在PCT絕對值對判斷嚴重膿毒癥、膿毒癥休克病人預估病死率的價值有限[16-17]，本研究2組間PCT 無顯著差異，也證明了這點。另有研究[18-19]發(fā)現(xiàn)在膿毒癥病人死亡組和生存組中，PCT清除率存在差異，被認為是評估膿毒癥預后更好的指標。本研究2組PCT的清除率在下機24 h時差異有統(tǒng)計學意義，下機24 h PCT清除率對存活預后的評估意義最大，其ROC曲線AUC值為0.980(95%CI：0.934～1.000)，以21.5%作為cut-off值，敏感度為90.0%，特異度為100.0%。而CRRT期間PCT清除率(上機12 h、上機24 h)對預后并沒有很好的預估作用。KADE等[20]評價了連續(xù)靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)使用高截流(HCO)血液濾器去除PCT和其他炎癥標志物對感染性休克合并AKI病人治療的影響，得出在HCO-CVVHD過程中監(jiān)測PCT的作用較小的結(jié)論，并認為PCT的下降只是反映了該標志物的清除和HCO-CVVHD治療的抗炎效果，本研究結(jié)果與之是一致的。而本研究創(chuàng)新的研究了在CRRT停止期間，PCT的變化趨勢，證明了在CRRT期間PCT的絕對值和清除率預測預后價值有限，并證明了CRRT下機24 h PCT清除率可以很好地預測遠期預后，通過該指標可以引起警惕，及早識別感染控制不佳的因素，比如CRRT時抗生素血藥濃度是否達標，抗菌譜是否覆蓋了致病菌，感染灶引流是否通暢等，進而達到改善預后的目的。

綜上所述，PCT在膿毒癥相關AKI行CRRT期間水平的下降主要是由CRRT清除作用造成的，不同時間點PCT、WBC、CRP的絕對水平及CRRT期間PCT清除率對預后的預測價值有限。而下機24 h PCT清除率對預后具有較高的預測價值，指示臨床工作中可以使用CRRT停機后PCT的趨勢來判斷預后。本研究也存在一定的不足，納入標準較為嚴格，導致樣本量少，且為單中心研究，需要更深一步的研究來檢驗截止值的預測效果。