安羅替尼三線及以上治療老年晚期肺癌患者的療效及安全性分析

吳海山，鄒端萍，李建成

福建省腫瘤醫(yī)院/福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，福建福州 350014

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，在中國，肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤， 分別占18.74%和25.24%[1]。 肺癌主要分非小細(xì)胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）兩大類，大部分肺癌患者就診時(shí)即為晚期，可手術(shù)的患者較少。 長(zhǎng)期以來，針對(duì)二線及以上化療失敗及靶向治療耐藥的晚期肺癌患者， 尚無標(biāo)準(zhǔn)的三線治療方案推薦[2]。

鹽酸安羅替尼（福可維）是多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市，用于晚期NSCLC 和SCLC的三線用藥。 然而，目前安羅替尼在三線及三線以上老年肺癌中的療效和安全性如何，仍值得進(jìn)一步探究。 該文方便收集2018 年1 月—2019 年6 月該院收治的43例二線及以上治療后進(jìn)展的晚期老年肺癌患者進(jìn)行鹽酸安羅替尼治療，分析其臨床的有效性及安全性，為安羅替尼在老年患者的診療提供臨床實(shí)踐證據(jù)， 以供參考和借鑒。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便收集該院經(jīng)病理學(xué)確診、老年（≥60 歲）、二線及以上治療失敗的晚期肺癌患者43 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診為肺癌的患者；②至少接受過2 種系統(tǒng)性治療后失敗的患者； ③預(yù)期生存時(shí)間＞3 個(gè)月；④患者自愿口服安羅替尼治療；⑤研究獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者與家屬完成知情同意書簽署。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有EGFR、ALK 突變陽性，但是未使用相應(yīng)靶向藥物治療的患者；②有嚴(yán)重心、肺、腎等器官功能；③中央型、有空腔的肺鱗癌患者，或大量咯血（＞50 mL/d）的肺癌患者; ④懷孕或哺乳期婦女；⑤精神疾病患者。

1.2 方法

安羅替尼用藥方案：口服鹽酸安羅替尼膠囊（國藥準(zhǔn)字H20180004），12 mg/次，1 次/d，早餐前口服，連續(xù)用藥2 周停藥1 周，以3 周為1 個(gè)周期，用藥至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的藥物不良反應(yīng)。治療過程中出現(xiàn)3級(jí)及3 級(jí)以上的嚴(yán)重不良事件時(shí)， 考慮減量為10 mg/次，1 次/d，若患者不能耐受，減量為8 mg/次，1 次/d，仍不可耐受，考慮停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1 版）評(píng)估療效，分為完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)=CR%+PR%； 疾病控制率(disease control rate，DCR)=CR%+PR%+SD%。 靶向治療2 個(gè)周期評(píng)估1 次療效，即1 次/6 周。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 4.02 版）評(píng)估鹽酸安羅替尼治療引起的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

總共納入患者43 例，男性36 例，女性7 例，平均年齡64.42 歲，NSCLC 占88.4%，腦轉(zhuǎn)移占22.2%，吸煙患者72.1%，見表1。

表1 43 例肺癌患者的臨床特征[n(%)]

2.2 療效情況

每2 個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)， 入組患者均進(jìn)行療效評(píng)價(jià)；43 例患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為4.5 個(gè)月（1.5～13.2 個(gè)月）。療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：CR 0 例（0.00%），PR 6 例（13.95%），SD 29 例（67.44%），PD 8 例（18.60%）；ORR 為13.95%（6/43），DCR 為81.40%（35/43）。 客觀緩解率為13.95%（6/43）,疾病控制率為81.40%（35/43）。

2.3 不良反應(yīng)

最常見不良反應(yīng)為高血壓、乏力、食欲減退、手足綜合征、甲狀腺功能異常、腹瀉等，主要是1～2 級(jí)不良反應(yīng)，3～4 級(jí)不良反應(yīng)較少， 通過對(duì)照處理或減量治療后癥狀好轉(zhuǎn)。 未出現(xiàn)安羅替尼治療引起的死亡事件發(fā)生。 見表2。

表2 43 例肺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生率(%)

3 討論

目前，晚期肺癌的主要治療手段包括化療、靶向治療及免疫治療。 二線及二線以上晚期肺癌患者化療有效率低，患者耐受性差，尤其是老年患者；靶向治療由于高效低毒，在臨床研究中廣泛使用，然而靶向治療的腫瘤控制時(shí)間較短，大部分患者不可避免病情進(jìn)展[4-5]；免疫治療由于費(fèi)用昂貴，限制了其臨床應(yīng)用。 因此，晚期肺癌患者三線及三線以上治療策略的選擇， 成為臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)， 而安羅替尼是我國自主研發(fā)的新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑， 目前受到廣泛的關(guān)注[6]。

I 期臨床試驗(yàn)ALTER 1202 揭開了安羅替尼在SCLC 三線治療的序幕：安羅替尼組對(duì)比安慰劑組中位PFS，延長(zhǎng)了3.4 個(gè)月（4.1 個(gè)月vs 0.7 個(gè)月）,且顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)47%。 亞組分析顯示，即使是基線期、存在腦轉(zhuǎn)移的患者同樣可以獲益： 與安慰劑組中位OS 對(duì)比，安羅替尼組顯著延長(zhǎng)（6.3 個(gè)月vs 2.6 個(gè)月）。

目前關(guān)于安羅替尼在老年患者中的療效如何，證據(jù)極少。 ALTER 0303 亞組分析顯示，安羅替尼對(duì)于二線及二線以上治療失敗后的老年肺癌患者（≥70 歲）是安全、可耐受的[7-8]。 同樣，該研究顯示，安羅替尼在三線及三線以上治療晚期老年肺癌患者中有效， 雖然無一例完全緩解患者，但疾病控制率達(dá)到81.40%，這與馬麗等[9]學(xué)者在相關(guān)研究中得出，給予老年肺癌患者安羅替尼治療后的疾病控制率達(dá)到83.14%，結(jié)果一致，提示安羅替尼對(duì)于腫瘤的控制較佳。 此外，該研究顯示在安全性方面，老年患者耐受性和安全性較好，對(duì)于出現(xiàn)3～4例不良事件患者，進(jìn)行對(duì)癥處理或減量處理后，癥狀可控且明顯緩解，無一例因治療不良反應(yīng)死亡。 當(dāng)然，該研究為回顧性分析，樣本量較小，因此有待于更進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述， 安羅替尼在三線及三線以上晚期肺癌老年患者的療效較為肯定，耐受性可，為其在老年患者的使用提供了一定程度的參考和借鑒， 其有效性和安全性有待于未來更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。