甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的不良事件分析

柏峰，高熙，方獻(xiàn)英，宋波，張宇，王全祥

(1.信陽(yáng)市中心醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科二病區(qū)，河南 信陽(yáng) 464000；2.河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河南 洛陽(yáng) 471023)

腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移依賴腫瘤血管的形成，甲磺酸阿帕替尼高選擇性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)，抑制腫瘤血管生成進(jìn)而抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[1-2]。作為中國(guó)獨(dú)立開發(fā)的第一種口服小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，甲磺酸阿帕替尼在胃癌Ⅱ/Ⅲ臨床試驗(yàn)中有良好療效[3-4]，在肺癌、乳腺癌、肝癌等Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示了良好療效，并進(jìn)行了Ⅲ期臨床試驗(yàn)?；诖?014年被CFDA批準(zhǔn)上市。盡管已經(jīng)證實(shí)甲磺酸阿帕替尼臨床效果及安全性良好，但該藥上市時(shí)間短，臨床醫(yī)生尚不能充分認(rèn)識(shí)該藥的毒副反應(yīng)，特別是一些毒副反應(yīng)雖發(fā)生率低卻是致命的。本研究總結(jié)回顧了在臨床中應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼的不良事件情況及處理情況，以供參考，以避免嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2016年1月至2017年9月信陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的采用甲磺酸阿帕替尼治療的晚期胃癌患者52例作為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床分期為Ⅳ期；(2)均經(jīng)病理學(xué)診斷；(3)Karnofsky評(píng)分≥60分或ECOG評(píng)分≤2分；(4)年齡≥18歲；(5)心電圖、肝、腎功能無(wú)明顯異常；(6)預(yù)期生存大于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重高血壓；(2)活動(dòng)性出血。使用回顧性調(diào)查方法，逐一審查醫(yī)療記錄，記錄患者基本信息、既往史、診斷、腫瘤病理、聯(lián)合其他用藥情況、患者住院期間實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，病歷記錄的不良反應(yīng)情況等。由2位研究者按上述內(nèi)容自行提取資料，然后交叉核對(duì)，具有爭(zhēng)論的，與第3人討論出最終結(jié)果。篩選出同時(shí)期未使用甲磺酸阿帕替尼化療的50例晚期胃癌患者作為對(duì)照組。所有患者及家屬均簽署知情同意書。本研究經(jīng)信陽(yáng)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方案研究組患者口服甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103)聯(lián)合化療或單藥口服甲磺酸阿帕替尼。甲磺酸阿帕替尼用法為口服0.75～0.85 g，每日1次，28 d為1個(gè)周期，如不能耐受或病情進(jìn)展則停藥。若出現(xiàn)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，暫停用藥或減量至0.5 g口服，每日1次。對(duì)照組患者應(yīng)用化療不聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼，化療方案有FOLFOX4、卡培他濱、替吉奧等。

1.3 觀察指標(biāo)不良事件(AE)的認(rèn)定由2位研究者依據(jù)事件發(fā)生時(shí)間、藥物使用以及疾病相關(guān)癥狀等綜合判定，具有爭(zhēng)論的與第3人討論最終結(jié)果。所有不良事件有客觀檢查數(shù)據(jù)的，以發(fā)生最嚴(yán)重級(jí)別評(píng)價(jià)，需主觀評(píng)價(jià)的以病歷記錄情況評(píng)價(jià)，分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用CTCAE V4.0。不良事件的分級(jí)由2位研究者評(píng)定，具有爭(zhēng)論的與第3人討論最終結(jié)果。通過RESCIST V1.1評(píng)估藥物效果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。一般資料、不良反應(yīng)發(fā)生率、有效率以頻數(shù)和率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究共篩選出102例患者。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 甲磺酸阿帕替尼不良事件發(fā)生率所有不良事件限于從治療開始到治療時(shí)間結(jié)束后的8周。52例患者總不良事件發(fā)生率為90.4%，其中3/4級(jí)不良事件發(fā)生率為28.8%。甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療不良事件發(fā)生率高于單藥甲磺酸阿帕替尼，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組一般資料比較(n)

表2 甲磺酸阿帕替尼相關(guān)不良事件發(fā)生率

2.3 甲磺酸阿帕替尼各種不良反應(yīng)發(fā)生情況及處理甲磺酸阿帕替尼治療胃癌的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少等血液學(xué)毒性及手足綜合征、惡心嘔吐、高血壓等非血液學(xué)毒性，大多為1/2級(jí)不良事件，少數(shù)3級(jí)不良事件，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，患者耐受性良好。見表3。

表3 甲磺酸阿帕替尼各種不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]

2.3.1血液學(xué)毒性 本研究中中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為36.1%，其中2例患者發(fā)生3級(jí)不良事件，均發(fā)生在聯(lián)合化療組，未發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱及感染，在應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子治療后恢復(fù)正常。血小板減少發(fā)生率為27.9%，其中3例患者發(fā)生3級(jí)不良事件，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)低于50×109L-1時(shí)，予以白介素-11升血小板治療，同時(shí)給予止血敏預(yù)防出血，血小板均恢復(fù)正常且未發(fā)生出血。血紅蛋白減少多為1/2級(jí)，予以加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)治療。

2.3.2非血液學(xué)毒性 本研究中手足綜合征發(fā)生率為39.3%，其中4例發(fā)生3級(jí)不良事件，予以外用尿素軟膏及抗真菌、抗生素軟膏，必要時(shí)口服止痛藥物，待不良反應(yīng)下降1個(gè)級(jí)別，予以下調(diào)甲磺酸阿帕替尼劑量口服。惡心嘔吐發(fā)生率為34.4%，其中2例3級(jí)不良事件，予以五羥色胺3受體拮抗藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)癥處理后不良反應(yīng)可控。乏力發(fā)生率為32.8%，囑患者注意休息，適度參與活動(dòng)，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，給予康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療及心理治療，同時(shí)針對(duì)引起乏力的貧血、缺氧等因素對(duì)癥支持治療。高血壓發(fā)生率為32.8%，4例發(fā)生3級(jí)不良事件，予以鈣離子拮抗劑聯(lián)合利尿劑口服后血壓可控。蛋白尿發(fā)生率為26.2%，2例發(fā)生3級(jí)不良事件，暫停用藥，予以密切監(jiān)測(cè)24 h尿蛋白定量，直至24 h尿蛋白低于3.5 g，下調(diào)甲磺酸阿帕替尼劑量繼續(xù)口服。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較研究組和對(duì)照組不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均可以控制，兩組血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、乏力以及轉(zhuǎn)氨酶升高不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。研究組高血壓、蛋白尿以及手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.5 兩組療效比較及亞組療效分析研究組疾病控制率(57.7%)高于對(duì)照組(36.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。在研究組內(nèi)甲磺酸阿帕替尼單藥14例，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療38例。14例單藥患者CR 0例、PR 0例、SD 4例、PD 10例，疾病控制率為28.6%；38例聯(lián)合化療患者CR 0例、PR 6例、SD 20例、PD 12例，疾病控制率為68.4%，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療疾病控制率高于單藥甲磺酸阿帕替尼，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.656，P<0.05)。

表5 兩組療效比較(n，%)

注：與對(duì)照組比較，aχ2=4.814，P=0.028。

3 討論

甲磺酸阿帕替尼是中國(guó)獨(dú)立開發(fā)的第1種口服小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，得到了國(guó)家“十一五”和“十二五”重大新藥創(chuàng)建基金的支持。另一種大分子抗VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)期在國(guó)外開發(fā)，經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)優(yōu)先上市，并于2015年納入NCCN臨床實(shí)踐指南，證實(shí)了針對(duì)VEGFR-2靶點(diǎn)藥物的療效[1]。本研究總結(jié)了52例甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的情況，近期療效顯示疾病控制率達(dá)到57.7%，優(yōu)于對(duì)照組，與多個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致[4-7]。甲磺酸阿帕替尼在治療胃癌中顯示了良好的效果，同時(shí)其在多種腫瘤中也有良好療效[7-12]，是近年來(lái)少有的具有廣譜療效的靶向藥物。

甲磺酸阿帕替尼的不良事件主要為1/2級(jí)，3/4級(jí)不良事件較少。年齡和性別亞組的不良事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但年齡組65歲及以上患者僅9例，可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚，實(shí)際應(yīng)用中仍建議考慮高齡因素。甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療的不良事件發(fā)生率高于單藥口服甲磺酸阿帕替尼，和對(duì)照組不良反應(yīng)相似，但聯(lián)合化療組療效優(yōu)于單藥甲磺酸阿帕替尼組以及對(duì)照組，且不良事件多為1/2級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理可控，如患者一般情況可，無(wú)化療禁忌，仍建議甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療用藥。

血液學(xué)毒性(中性粒細(xì)胞減少、血小板減少)和非血液學(xué)毒性(手足綜合征、惡心和嘔吐、高血壓、乏力和蛋白尿)是甲磺酸阿帕替尼的主要不良反應(yīng)，和多個(gè)臨床研究報(bào)道數(shù)據(jù)一致[13-15]。其中大多數(shù)為1/2級(jí)不良反應(yīng)，3/4級(jí)不良反應(yīng)可通過暫停用藥、減少劑量和對(duì)癥治療來(lái)控制。依據(jù)臨床應(yīng)用的專家共識(shí)[1]，高血壓、蛋白尿和手足皮膚反應(yīng)是需要較為重視的不良反應(yīng)。應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼時(shí)，若出現(xiàn)血壓升高，建議應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑控制血壓，不建議應(yīng)用非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，高血壓危象患者應(yīng)永久停藥[16]。因甲磺酸阿帕替尼引發(fā)的蛋白尿，目前還沒有明確的治療方法，可以適當(dāng)應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑，發(fā)現(xiàn)腎功能損傷或腎病綜合征，應(yīng)立即停藥，并予以支持治療[1]。出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)患者需避免手足皮膚機(jī)械性損傷和摩擦，外用尿素軟膏和糖皮質(zhì)激素軟膏，根據(jù)病情應(yīng)用抗真菌藥物和抗生素，也可以適當(dāng)口服B族維生素和非甾體類止痛藥。隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)手足皮膚反應(yīng)癥狀會(huì)逐漸減輕，如出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)無(wú)緩解或加重，應(yīng)永久停藥[1]。

本研究是回顧性研究，反映了臨床應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼的實(shí)際情況，由于實(shí)際應(yīng)用中對(duì)患者的主觀選擇，對(duì)某些高危因素的回避，以及因患者治療間歇不在院對(duì)不良反應(yīng)的觀察疏漏，病例中對(duì)輕度無(wú)需處理的不良反應(yīng)的遺漏記錄，有存在降低某些不良反應(yīng)發(fā)生率的可能。晚期惡性腫瘤患者多具有合并癥、并發(fā)癥，以及多種藥物聯(lián)合使用，比如化療藥，則可能增加不良事件的發(fā)生率。另本研究數(shù)據(jù)提取及判定過程中雖有多人按照既定方案操作，仍不能避免主觀選擇偏倚及觀察偏倚。

總而言之，在甲磺酸阿帕替尼臨床應(yīng)用中，根據(jù)適應(yīng)證選擇患者并注意監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)可控，耐受性好，療效確切。由于該藥上市時(shí)間短，前瞻性的臨床研究仍在進(jìn)一步探索中，對(duì)不良反應(yīng)的觀察和防治仍需要更多臨床數(shù)據(jù)的積累。