CalliSpheres 載藥微球聯(lián)合碘化油治療大肝癌14 例

張 訓(xùn)，徐燕能，張向瓊，胡 偉，袁 罡，馬小燕，斯光晏

原發(fā)性肝癌（PLC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，中國是高發(fā)地區(qū)之一，全球每年新增的肝癌患者中約50%為中國人[1]。手術(shù)切除、消融治療、肝移植是早期肝癌的一線治療方法，且提供了治愈的可能[2]。但對于中晚期肝癌，特別是體積較大的肝癌，往往惡性程度高、并發(fā)癥多，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)， TACE 療效確切，現(xiàn)已成為不能手術(shù)切除的PLC 的首選治療方法[3-4]。隨著新型載藥微球CalliSpheres 在臨床上的逐步推廣使用，近期有多項(xiàng)研究指出，應(yīng)用CalliSpheres 載藥微球行TACE（DEB-TACE）治療PLC 較傳統(tǒng)TACE（cTACE）有更高的腫瘤反應(yīng)率和更好的安全性[5-6]。但載藥微球價(jià)格昂貴，單用載藥微球治療體積較大的肝癌往往需要多瓶載藥微球才能達(dá)到栓塞終點(diǎn)，單次DEB-TACE 治療的經(jīng)濟(jì)成本相對較高。劉金等[7]嘗試將載藥微球與碘化油聯(lián)合使用治療肝癌并取得了較好的療效。本研究以臨床上常見的大肝癌患者為研究對象，旨在探討CalliSpheres 載藥微球聯(lián)合碘化油治療大肝癌的近期療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2017 年7 月至2018 年6 月我院收治的14 例大肝癌患者，所有病例均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織學(xué)或臨床診斷為原發(fā)性肝癌。其中男12 例，女2 例，年齡38 ～79 歲，中位年齡53 歲?；颊咝g(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書，術(shù)前基本資料見表1。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者不能或不愿意接受外科手術(shù)切除治療，5 cm ＜腫瘤直徑≤10 cm，且占肝臟體積的70%以下；②巴塞羅那分期為B 期、C 期患者；③肝功能Child-Pugh 分級(jí)為A 級(jí)或B 級(jí)；④不伴有其他影響生存期的嚴(yán)重疾病且預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月⑤ECOG 評(píng)分≤2 分。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①惡病質(zhì)或全身多臟器功能衰竭患者；②嚴(yán)重肝功能不全，Child-PughC 級(jí)；③難以糾正的凝血功能損害；④存在肝動(dòng)脈-門靜脈瘺（或肝動(dòng)脈-肝靜脈瘺）⑤門靜脈主干完全阻塞且無側(cè)支循環(huán)形成；⑥合并不能控制的嚴(yán)重感染；⑦腎功能障礙：肌酐＞176.8 μmol/L 或者肌酐清除率＜30 mL/min。

表1 患者基礎(chǔ)資料

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)操作 采用Seldinger 技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈成功后，首先插入5 F-RH 導(dǎo)管進(jìn)行腹腔干動(dòng)脈及其他腫瘤供血?jiǎng)用}造影以評(píng)估腫瘤供血特點(diǎn)、門靜脈通暢情況以及是否存在動(dòng)靜脈瘺，然后超選擇插入2.7 F 微導(dǎo)管至腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)。先用碘化油乳劑（碘化油與阿霉素水溶液按體積2∶1 比例配制）緩慢注入腫瘤靶血管內(nèi)，見血流減慢后脈沖式注入粒徑為100～300 μm 的CalliSpheres 載藥微球（1 瓶載藥微球加載60～80 mg 阿霉素），注射速度1～2 mL/min。碘化油單次用量不超過20 mL，阿霉素劑量根據(jù)患者體表面積和腫瘤大小換算。栓塞終點(diǎn)為腫瘤實(shí)質(zhì)染色消失，微導(dǎo)管尖端對比劑滯留或供血?jiǎng)用}主干呈“干樹枝”狀，等待5 min 后再次造影，如腫瘤實(shí)質(zhì)染色仍可見則追加同樣大小的空白微球（8 Spheres）栓塞，直至靶血管血流中斷或腫瘤染色完全消失。

1.2.2 術(shù)后處理 圍手術(shù)期對伴有HBsAg 陽性患者給予抗病毒治療，患者介入術(shù)后常規(guī)給予保肝、止吐、鎮(zhèn)痛等支持治療，酌情予抗感染治療，針對術(shù)后出現(xiàn)的常見不良反應(yīng)（疼痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等）予以對癥處理。記錄患者術(shù)后的不良反應(yīng)及其它并發(fā)癥（肝腎功能衰竭、肝膿腫、膽汁瘤、肝破裂、消化道出血、骨髓抑制等）的發(fā)生情況。

1.2.3 隨訪 術(shù)后7 d、1 個(gè)月復(fù)查肝功能（AST、ALT、ALB、TBIL）和AFP 并與術(shù)前比較，術(shù)后1、3和6 個(gè)月復(fù)查腹部增強(qiáng)CT（或MRI），采用改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）對腫瘤病灶進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），根據(jù)CR+PR 計(jì)算疾病緩解率，根據(jù)CR+PR+SD 計(jì)算疾病控制率。根據(jù)腫瘤復(fù)查結(jié)果并結(jié)合患者全身狀況決定是否再次行TACE 治療或聯(lián)合其他標(biāo)準(zhǔn)治療以及下次隨訪間隔時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用±s 表示，術(shù)前、術(shù)后肝功能指標(biāo)及AFP 比較采用配對t 檢驗(yàn)或Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 技術(shù)資料

本組14 例患者均成功接受CalliSpheres 載藥微球聯(lián)合碘化油TACE 治療，技術(shù)成功率100%。碘化油的平均用量為（12.21±4.17）mL，載藥微球平均用量為（0.86±0.16）g，其中11 例患者使用不超過1 瓶載藥微球即達(dá)到栓塞終點(diǎn)，3 例患者使用1 瓶載藥微球后未能達(dá)到栓塞終點(diǎn)，后加用同樣大小的空白微球行補(bǔ)充栓塞治療。從患者第1 次TACE 手術(shù)后隨訪至少6 個(gè)月以上，末次隨訪時(shí)間2018 年12 月31 日，隨訪期間有2 例患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，其中1 例患者術(shù)后6 個(gè)月隨訪時(shí)肝內(nèi)新發(fā)2枚病灶，另1 例患者術(shù)后腫瘤全身多處轉(zhuǎn)移（肝內(nèi)、肺、腰椎），在術(shù)后8 個(gè)月時(shí)因多臟器功能衰竭死亡，13 例患者生存。

2.2 臨床療效

采用mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)對患者術(shù)后的影像資料進(jìn)行評(píng)價(jià)，14 例患者術(shù)后疾病緩解率和控制率見表2。

表2 患者術(shù)后療效評(píng)價(jià)（mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)） 例數(shù)（%）

2.3 治療前后肝功能及AFP 變化

14 例患者術(shù)后7 d、術(shù)后1 個(gè)月AFP 均有不同程度下降，術(shù)后1 個(gè)月的AFP 值與術(shù)前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），其中有3 例術(shù)前AFP ＞200 μg/L 在術(shù)后1 個(gè)月時(shí)AFP 已恢復(fù)正常。術(shù)后7 d 患者ALT、AST 及總膽紅素（TBIL）明顯升高，白蛋白（ALB）有所下降，ALT、TBIL、ALB 與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），但AST 與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1 個(gè)月時(shí)，ALT、AST、TBIL、ALB 基本恢復(fù)至術(shù)前基線水平，與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）（詳見表3）。

2.4 術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況

患者術(shù)后生命體征均平穩(wěn)，術(shù)后不良反應(yīng)主要有輕度腹痛8 例（57.1%）、低熱4 例（28.6%）、惡心6 例（42.9%）、嘔吐5 例（35.7%），持續(xù)時(shí)間約1 周左右，經(jīng)對癥處理后均得到緩解。術(shù)后均未出現(xiàn)肝功能衰竭、膽囊及胃腸道穿孔、消化道大出血、肝膿腫、肝癌破裂出血、骨髓抑制等嚴(yán)重并發(fā)癥。患者術(shù)后影像改變見圖1、2。

表3 患者術(shù)前與術(shù)后相關(guān)臨床資料比較 x±s

圖1 典型病例增強(qiáng)CT 及術(shù)中造影影像

圖2 門脈癌栓患者術(shù)前術(shù)后增強(qiáng)MRI 隨訪影像

3 討論

PLC 是我國最常見的惡性腫瘤之一。TACE 技術(shù)發(fā)展至今已有近40 年歷史，現(xiàn)已成為不能切除中晚期肝癌的一線治療方法，但由于TACE 不是一個(gè)規(guī)范化治療方案，目前對于最佳患者的選擇、栓塞劑以及化療藥物的選擇、治療的時(shí)機(jī)以及次數(shù)國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[8]。

在栓塞材料中，傳統(tǒng)的液體栓塞劑以碘化油最為經(jīng)典，碘化油單獨(dú)使用或聯(lián)合明膠海綿顆粒是目前cTACE 最常用的栓塞材料。但碘化油栓塞時(shí)效相對較短，沉積后短期內(nèi)易被血流沖刷，明膠海綿也具有可降解的特性，TACE 術(shù)后短期內(nèi)腫瘤靶血管易再通、腫瘤易復(fù)發(fā)[9]。在載藥微球出現(xiàn)之前，曾嘗試使用微球（空白微球）聯(lián)合碘化油行TACE 治療中晚期肝癌并取得了較好的效果。徐彥哲等[10]一項(xiàng)meta 分析發(fā)現(xiàn)微球聯(lián)合碘化油治療肝癌可以顯著提高疾病控制率，近期療效優(yōu)于單獨(dú)使用碘化油。本研究應(yīng)用的CalliSpheres 載藥微球在空白微球的基礎(chǔ)上可吸附多種化療藥物并在局部緩慢釋放，能同時(shí)發(fā)揮永久性栓塞和局部化療的雙重作用，增加抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)可減少全身不良反應(yīng)[11-12]。徐文杰等[13]對60 例肝癌患者隨機(jī)分組研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用CalliSpheres 載藥微球聯(lián)合碘化油行TACE 術(shù)與傳統(tǒng)TACE 術(shù)（碘化油聯(lián)合明膠海綿）近期療效相當(dāng)，但能明顯減少術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率。

本研究的結(jié)果表明，使用CalliSpheres 載藥微球聯(lián)合碘化油對大肝癌行化療栓塞，術(shù)后1、3 和6 個(gè)月的疾病緩解率分別為85.7%、78.6%、64.3%，疾病控制率分別為92.9%、92.9%、78.6%，與Wu 等[6]單用CalliSpheres 行DEB-TACE 得 出 的3、6 個(gè) 月 疾病緩解率83.3%、62.5%，疾病控制率91.7%、83.3%和Golfieri 等[14]單用DC-Beads 行DEB-TACE 得出的1、3 個(gè)月疾病緩解率89.9%、74.7%，疾病控制率93.3%、79.7%基本相仿。本研究中患者術(shù)后7 d、術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查AFP 較術(shù)前都有不同程度下降，也證明了治療的有效性。肝功能指標(biāo)方面，患者術(shù)后7 d的ALT、AST 及TBIL 較術(shù)前有輕度升高，ALB 較術(shù)前有所下降，但在術(shù)后1 個(gè)月時(shí)都已基本恢復(fù)至術(shù)前基線水平，與Wu 等[6]報(bào)道基本一致。雖然大多數(shù)患者在術(shù)后出現(xiàn)了輕度栓塞后綜合征，主要表現(xiàn)為輕度腹痛、低熱、惡心、嘔吐，但經(jīng)對癥處理后均在1 周內(nèi)得到緩解，術(shù)后均未出現(xiàn)急性肝功能衰竭、膽囊及胃腸道穿孔、消化道大出血、肝膿腫、肝癌破裂出血、骨髓抑制等嚴(yán)重并發(fā)癥，說明只要注意術(shù)中超選擇插管以及避免誤栓膽囊動(dòng)脈，使用載藥微球聯(lián)合碘化油治療大肝癌是安全的。

體積較大的肝癌組織往往血供豐富，供血?jiǎng)用}迂曲、增粗，且常有多支血管參與供血，若單用載藥微球行DEB-TACE 治療，往往需要不止一瓶載藥微球才能達(dá)到栓塞終點(diǎn)；若單用碘化油行cTACE 治療，術(shù)中碘化油的用量也較大。載藥微球價(jià)格昂貴，特別是對于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的西部地區(qū)患者而言，往往難以承受多瓶載藥微球帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；雖然碘化油價(jià)格相對便宜，但過量使用碘化油會(huì)產(chǎn)生威脅生命的嚴(yán)重不良事件[15]。本研究使用CalliSpheres載藥微球聯(lián)合碘化油治療大肝癌，術(shù)中碘化油平均用量（12.21±4.17） mL，載藥微球平均用量（0.86±0.16） g（均只使用1 瓶載藥微球），兩者聯(lián)合使用可明顯減少單獨(dú)使用的劑量。有研究表明，肝臟腫瘤組織微血管直徑約為7～400 μm，碘化油具有肝癌細(xì)胞的親和性，能栓塞直徑約為40～70 μm的腫瘤末梢動(dòng)脈和血管床[16-17]。本研究選用的粒徑100～300 μm 載藥微球不易進(jìn)入正常肝臟終末小動(dòng)脈（內(nèi)徑為20～50 μm）及肝竇（寬為7～15 μm）內(nèi)，可避免異位栓塞加重肝臟損害。本研究中先用碘化油栓塞，可較準(zhǔn)確地判斷腫瘤分布范圍，發(fā)現(xiàn)一般影像檢查難以發(fā)現(xiàn)的小病灶，后用載藥微球逐級(jí)栓塞腫瘤血管，可彌補(bǔ)碘化油栓塞不徹底的缺點(diǎn)，同時(shí)發(fā)揮載藥微球緩慢釋放化療藥物的優(yōu)點(diǎn)，明顯延長化療藥物對腫瘤的作用時(shí)間。兩者聯(lián)合使用，能達(dá)到更加徹底、持久的化療栓塞。且栓塞劑直徑越小對PVTT 的栓塞效果更好[18-19]。本研究中3 例患者術(shù)前腫瘤侵犯門靜脈分支，按程氏分型PVTT Ⅰ型2 例、Ⅱ型1 例，肝功能Child-Pugh A 級(jí)2 例，B級(jí)（7 分）1 例，術(shù)后有2 例出現(xiàn)輕度腹部疼痛，1 例發(fā)熱（38.1℃），經(jīng)對癥治療后3～5 d 癥狀消失，未出現(xiàn)肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后影像隨訪時(shí)可見門靜脈癌栓內(nèi)有部分碘油沉積，2 例患者術(shù)后3個(gè)月復(fù)查時(shí)見癌栓體積縮小，其中1 例術(shù)后6 個(gè)月復(fù)查時(shí)見癌栓消失，門靜脈右支恢復(fù)通暢。說明載藥微球聯(lián)合碘化油對伴有門靜脈癌栓的大肝癌治療有效，碘化油能發(fā)揮其親腫瘤的特點(diǎn)更易進(jìn)入供血?jiǎng)用}細(xì)小的癌栓組織中，加上載藥微球協(xié)同栓塞，可使栓塞更加徹底，從而延緩腫瘤進(jìn)展，改善預(yù)后。由于本研究僅納入了PVTT Ⅰ型及Ⅱ型患者，且Ⅱ型患者的門靜脈右支并未完全阻塞，雖然術(shù)后并未發(fā)生嚴(yán)重肝功能損傷，但可能與腫瘤侵犯門靜脈較輕、術(shù)前肝功能儲(chǔ)備良好等有關(guān)，所以載藥微球聯(lián)合碘化油行TACE 治療大肝癌合并門靜脈癌栓的療效及安全性尚需進(jìn)一步大規(guī)模研究證實(shí)。

綜上所述，CalliSpheres 載藥微球聯(lián)合碘化油治療大肝癌有良好的近期療效，安全可行，在達(dá)到與DEB-TACE 相似效果的同時(shí)能減少載藥微球劑量，從而減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得臨床推廣。本研究也存在一些不足之處：屬于回顧性分析，且納入病例較少、隨訪時(shí)間不長等。CalliSpheres 載藥微球聯(lián)合碘化油治療大肝癌的遠(yuǎn)期療效也尚待臨床多中心、大樣本的進(jìn)一步研究。