1例重型新型冠狀病毒肺炎治愈患者的藥物治療分析

郭 鑫，曲若寧，郭義明

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春130033）

新型冠狀病毒屬β屬冠狀病毒，有較強(qiáng)的傳染性，主要經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，人群普遍缺乏免疫力，國際病毒分類委員會(huì)將其正式命名為“嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2”（SARS-CoV-2）[1]。世界衛(wèi)生組織將其感染的肺炎正式命名為“新型冠狀病毒肺炎”（COVID-19）[2]。COVID-19患者的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力等流感樣癥狀，重型患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克、難以糾正的代謝性酸中毒等，同時(shí)伴有實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和胸部影像學(xué)異常[3]?，F(xiàn)對(duì)1例治愈的重型COVID-19患者的臨床藥物治療過程進(jìn)行分析，為臨床治療提供參考。

1 病例資料

患者，男，62歲，因“咳嗽12天、發(fā)熱6天”于2020年1月22日入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治。有流行病學(xué)史，于1月10日至13日在武漢旅居，既往患慢性支氣管炎3年，高血壓2年余。入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院當(dāng)日行血常規(guī)及胸部CT平掃檢查，診斷為“右肺肺炎”。治療5 d后，于1月27日復(fù)查胸部CT平掃示雙肺中、上葉及部分下葉有多發(fā)片狀磨玻璃影，密度均勻，邊緣模糊，浸潤面積較前擴(kuò)大，指氧飽和度86%，血鉀3.09 mmol/L，病情呈加重趨勢，第2次采集咽拭子行SARS-CoV-2核酸檢測呈陽性，當(dāng)?shù)貙＜医M會(huì)診確診為COVID-19。為進(jìn)一步治療，于1月28日轉(zhuǎn)入吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院呼吸重癥病區(qū)，結(jié)合流行病學(xué)史、胸部影像學(xué)特征、指氧飽和度及第2次SARS-CoV-2核酸檢測陽性等結(jié)果，診斷為重型COVID-19[3]、慢性支氣管炎、高血壓3級(jí)（很高危）、低血鉀癥。住院治療22 d，體溫、呼吸、肺部影像學(xué)等恢復(fù)正常，經(jīng)第3次采集咽拭子復(fù)查SARS-CoV-2核酸檢測，結(jié)果呈陰性，治愈出院。

2 藥物治療

2.1 治療方案

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》推薦，重型COVID-19的治療原則是在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，積極防治并發(fā)癥，治療基礎(chǔ)疾病，預(yù)防繼發(fā)感染，及時(shí)進(jìn)行器官功能支持，根據(jù)病情需要進(jìn)行呼吸支持、循環(huán)支持及其他對(duì)癥治療措施[3]。該患者為重型COVID-19，指氧飽和度低，入院后予以鼻導(dǎo)管吸氧，指氧飽和度上升不明顯，遂行無創(chuàng)呼吸機(jī)正壓輔助通氣支持治療，依據(jù)入院診斷及住院期間的臨床癥狀，進(jìn)行抗病毒、抗炎、改善呼吸功能、糾正電解質(zhì)紊亂、止瀉、降壓、降糖等藥物對(duì)癥治療，同時(shí)監(jiān)測藥品不良反應(yīng)。藥物治療方案見表1。

表1 本例重型COVID-19患者的藥物治療方案

2.2 用藥分析

抗病毒治療：采用阿比多爾聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋片口服及干擾素α霧化吸入治療。洛匹那韋/利托那韋片（200 mg/50 mg）口服，每次2粒，每日2次，療程11 d；重組人干擾素α-2b霧化吸入，每次500萬U，加入滅菌注射用水2 mL，每日2次，療程13 d，符合診療方案推薦治療原則[3]。經(jīng)驗(yàn)性使用阿比多爾口服，1次0.2 g，1日3次，服用5 d。阿比多爾通過抑制流感病毒脂膜與宿主細(xì)胞的融合而阻斷病毒的復(fù)制，且還有干擾素誘導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)作用，可發(fā)揮廣譜抗病毒作用[4]。阿比多爾與洛匹那韋/利托那韋的主要不良反應(yīng)均包括惡心、腹瀉等[5-6]，使用蒙脫石散止瀉，并聯(lián)合復(fù)方嗜酸乳桿菌片調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，癥狀得到了控制。

抗感染治療：重型、危重型COVID-19患者的治療，可根據(jù)其呼吸困難程度、胸部影像學(xué)進(jìn)展等情況，酌情使用糖皮質(zhì)激素，對(duì)抗病毒引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴，保護(hù)病毒攻擊的肺臟、心臟等靶器官?；颊叨唐趦?nèi)病情快速進(jìn)展，使用了甲潑尼龍琥珀酸鈉，并隨著癥狀的改善逐漸減量，隨后過渡到布地奈德混懸液吸入劑序貫治療，符合診療方案[3]，同時(shí)口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片預(yù)防激素可能誘發(fā)的消化系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)?；颊叻尾砍尸F(xiàn)炎性灶，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞高，病毒性肺炎合并細(xì)菌感染，肺部感染重，使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉靜脈滴注及莫西沙星片口服序貫治療，細(xì)菌感染得以控制?；颊哂叙ぬ档扰R床癥狀，不排除繼發(fā)真菌感染，口服氟康唑進(jìn)行預(yù)防。

改善呼吸功能：呼吸功能障礙是重型COVID-19的重要臨床表現(xiàn)，患者入院后及時(shí)采用了呼吸支持措施，同時(shí)使用止咳、平喘、化痰藥物對(duì)癥治療，以改善呼吸功能。選擇蘇黃止咳膠囊用于咳嗽，吸入用乙酰半胱氨酸降低痰黏度、改善通氣功能，孟魯司特鈉抑制炎性因子調(diào)節(jié)氣道反應(yīng)性，氨溴索可促進(jìn)黏痰排除、增加氣道廓清能力，乙酰半胱氨酸片用于恢復(fù)期預(yù)防肺纖維化。通過針對(duì)性個(gè)體化的藥物治療，該患者的指氧飽和度、血?dú)夥治鲋笜?biāo)等趨于正常，住院14 d后停止無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助支持，改為持續(xù)鼻導(dǎo)管吸氧，呼吸功能逐漸改善，最后得到恢復(fù)。

其他治療：該患者存在代謝性酸中毒、低血鉀、低血鈣狀況，考慮與電解質(zhì)紊亂有關(guān)，通過補(bǔ)充輸液、氯化鉀、枸櫞酸鉀、葡萄糖酸鈣等措施平衡體液、糾正電解質(zhì)紊亂。該患者因病毒、細(xì)菌感染導(dǎo)致機(jī)體消耗增加，血清白蛋白水平低下，使用人血白蛋白注射液、腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（能全力）糾正低蛋白血癥，并改善營養(yǎng)狀況。激素可能影響血糖波動(dòng)，患者住院期間出現(xiàn)血糖增高，使用甘精胰島素聯(lián)合谷賴胰島素調(diào)節(jié)血糖水平?；颊哂懈哐獕菏?，根據(jù)血壓水平予以口服苯磺酸氨氯地平和替米沙坦控制血壓，以防血壓波動(dòng)。血必凈為診療方案推薦藥物，具有潛在的抗炎和增強(qiáng)免疫功能作用，適用于因感染誘發(fā)的全身炎性反應(yīng)綜合征[3]。一項(xiàng)710例血必凈治療重癥社區(qū)獲得性肺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明，重癥肺炎常規(guī)治療聯(lián)合血必凈可顯著提高肺炎嚴(yán)重指數(shù)（PSI）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)改善率，同時(shí)血必凈組的病死率、機(jī)械通氣時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）住院時(shí)間相比安慰劑組有顯著差異[7]。

3 討論

SARS-CoV-2是一種新發(fā)現(xiàn)的病原體，目前尚無特效治療藥物，診療方案推薦的洛匹那韋/利托那韋為人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑，適應(yīng)證為治療HIV-1感染[6]，用于治療COVID-19的療效需進(jìn)一步的臨床實(shí)踐驗(yàn)證。阿比多爾為血凝素抑制劑，能抑制病毒表面的血凝素與人體細(xì)胞的唾液酸受體結(jié)合，阻止病毒感染人體細(xì)胞，適應(yīng)證為治療由A型、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染[5]。李蘭娟團(tuán)隊(duì)的體外細(xì)胞試驗(yàn)研究顯示，與對(duì)照組比較，阿比多爾在10～30 μmol（相當(dāng)于體內(nèi)5.32～15.96 μg/mL）濃度下，能有效抑制冠狀病毒的作用是60倍，且顯著抑制病毒對(duì)細(xì)胞的病變效應(yīng)[8]。阿比多爾片藥品說明書記載，口服0.2 g，約1.63 h血漿峰濃度約0.42 μg/mL，顯著低于體外細(xì)胞試驗(yàn)的最低值5.32 μg/mL，且阿比多爾的平均人血漿蛋白結(jié)合率約為90%，游離藥物僅約10%，提示阿比多爾對(duì)抗SARS-CoV-2的機(jī)制有待深入研究。

病毒本身不會(huì)直接導(dǎo)致組織器官損傷，但病毒在繁殖過程中會(huì)產(chǎn)生大量的炎性因子和氧自由基，損傷靶器官，使用激素對(duì)抗細(xì)胞因子風(fēng)暴是臨床的主要手段，但較大劑量激素有免疫抑制等不良反應(yīng)，會(huì)延緩對(duì)病毒的清除，抑制機(jī)體抗病毒的能力，可能造成病情反復(fù)并延長病程，尋找一種既能抗細(xì)胞因子風(fēng)暴，又不抑制免疫功能的藥物十分必要。

COVID-19已納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預(yù)防、控制措施[9]。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》也在持續(xù)不斷地更新，COVID-19依然沒有特效治療藥物，診療方案尚在根據(jù)臨床實(shí)踐不斷修訂完善中。有基礎(chǔ)疾病的重型COVID-19，肺內(nèi)病變?cè)诙唐趦?nèi)進(jìn)展迅速，同時(shí)累及多個(gè)臟器，治愈難度大，聯(lián)合用藥品種多，應(yīng)及時(shí)清除炎癥因子，阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴，積極控制并發(fā)癥，需要制訂個(gè)體化的藥物治療方案，并嚴(yán)密監(jiān)測藥品不良反應(yīng)。本病例僅為個(gè)案分析，具有局限性，患者符合臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)而出院，但藥物治療對(duì)患者預(yù)后、機(jī)體器官和機(jī)能的影響有待進(jìn)一步觀察。