113例抗結(jié)核藥物致患者藥物性肝損傷臨床觀察

馬小云 白滿靈

摘要：目的：臨床觀察分析抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷的誘因，出現(xiàn)時間段、肝臟損傷的嚴(yán)重程度、肝損害后保肝藥物的選擇、抗結(jié)核方案的調(diào)整及結(jié)核病的預(yù)后。方法：對我院就診的113例各型結(jié)核病患者，在使用結(jié)核藥物后發(fā)生藥物性肝損傷臨床資料予以回顧分析。結(jié)果：抗結(jié)核治療的患者在2周內(nèi)發(fā)生藥物性肝損傷者共26例（23%），1個月內(nèi)發(fā)生藥物性肝損傷者共41例（36%），治療1-2個月發(fā)生藥物性相關(guān)肝損傷者29例（26%），治療>2月發(fā)生藥物性相關(guān)肝損傷者17例（15%）。所有發(fā)生藥物性肝損傷患者均于調(diào)整抗結(jié)核方案及保肝治療后4周內(nèi)肝功基本恢復(fù)正常。結(jié)論：對結(jié)核患者抗結(jié)核之前需評估分析是否為發(fā)生肝損傷的高危人群，治療期間對高危人群盡早檢測肝功、及時發(fā)現(xiàn)肝損傷癥狀，及時給予保肝治療并調(diào)整抗結(jié)核方案，肝功均可恢復(fù)至正常，對各型結(jié)核病的預(yù)后無明顯影響。

關(guān)鍵詞：抗結(jié)核藥物，異煙肼，藥物性肝損傷，保肝

中圖分類號：R978.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

世界衛(wèi)生組織的相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中國仍然是結(jié)核病的高高發(fā)病率國家，目前患者數(shù)量居全世界第3位。肺結(jié)核90%以上的傳播途徑是通過呼吸道飛沫傳播，尤其在西北地區(qū)，空氣干燥，結(jié)核病患者在噴嚏、咳嗽時，噴出帶有結(jié)核桿菌的飛沫，通過空氣健康人群吸人而感染結(jié)核桿菌。

目前一線抗結(jié)核藥物主要包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺，也是結(jié)核病的主要治療方案。但上述藥物副作用較多，主要包括消化道反應(yīng)如惡心嘔吐、藥物性肝損傷、皮疹、腎損害等，其中藥物性肝損傷（DILl）是最為重要且危害較大的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重者可在短期內(nèi)發(fā)生肝衰竭，導(dǎo)致部分患者因此而終止抗結(jié)核，使結(jié)核不能有效控制，所以臨床醫(yī)生對抗結(jié)核藥物所致的肝損傷應(yīng)引起足夠重視。

有文獻(xiàn)報道，抗結(jié)核藥物期間肝損傷發(fā)生率為2.0%-28.0%。抗結(jié)核藥物所致DILl得發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，首先是抗結(jié)核藥物的直接毒性作用;同時抗結(jié)核藥物及其代謝產(chǎn)物不僅可導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)引起免疫介導(dǎo)相關(guān)的肝損傷，還可以活化多種炎癥因子，促進(jìn)肝細(xì)胞的凋亡和壞死，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的凋亡。有研究報道，I相代謝酶細(xì)胞色素P450的基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的易感性相關(guān)。但是一旦DILl發(fā)展至肝衰竭，患者預(yù)后極差，如不能及時進(jìn)行肝移植，存活率僅為23%-60%。本文就我院113例結(jié)核患者在抗結(jié)核期間發(fā)生DILI的危險因素、發(fā)生DILI后的主要臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后予以總結(jié)分析。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析我院2015年1月-2018年6月門診及住院治療的結(jié)核性胸膜炎、結(jié)核性腹膜炎、繼發(fā)性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎等各型結(jié)核病抗結(jié)核治療后發(fā)生DI-u患者113例，其中男性59例，女性54例，年齡18-70歲。其中<20歲16例（14.2%，20-60歲70例（61.9%），>60歲患者27例（23.9%）。既往有酗酒者10例，體重<50 kg者6例。113例患者在抗結(jié)核前肝功均正常，已將患有慢性病毒性肝炎、活動性相關(guān)肝炎及其他藥物性相關(guān)肝炎患者排除。113例患者均屬于初治的結(jié)核病患者。

1.2方法

113例患者起初選擇抗結(jié)核方案均為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。具體劑量為異煙肼：1次，d，0.3 g/次;利福平：1次/d，0.45g/次;乙胺丁醇：1次/d，0.75 g/次;吡嗪酰胺：1次/d，1.5g/d。啟動抗結(jié)核治療后，每周監(jiān)測肝功能1次，有肝功能異常者根據(jù)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AsT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBiL）具體數(shù)值及血凝中國際標(biāo)準(zhǔn)化比值增加一種或兩種保肝藥物，對于抗結(jié)核藥物予以適宜的調(diào)整或是暫時停用。

2結(jié)果

2.1DILl出現(xiàn)時間及肝損害程度

抗結(jié)核治療2周內(nèi)發(fā)生DILI 26例（23%），治療1月內(nèi)發(fā)生DILI 41例（36%），治療1～2個月發(fā)生DILI29例（26%），治療>2月發(fā)生DILI 17例（15%）。具體見表1。根據(jù)2015年《藥物性肝損傷診治指南》，ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBiL<2.5 xULN，且INR<1.5，可有或無肝炎癥狀為輕度肝損傷，本研究共63例（56%）;ALT和/或ALP升高，TBiL～2.5 xULN，或雖無TBiL升高但I(xiàn)NR≥1.5，有肝炎癥狀為中度肝損傷，本研究共40例（35%）;ALT和/或ALP升高，TBIL≥5xULN，伴或不伴INR≥I.5，患者肝炎癥狀進(jìn)行性加重為重度藥物性肝損傷，本研究共8例（7%）;肝衰竭2例（2%）。具體見表2。

根據(jù)本次臨床觀察，與結(jié)核藥物相關(guān)的DILI主要發(fā)生在抗結(jié)核后1月內(nèi)，約占總?cè)藬?shù)的59%，且DILI的嚴(yán)重程度主要以輕中度為主，約占總?cè)藬?shù)的91%。

2.2診斷依據(jù)

本研究患者均有抗結(jié)核藥物使用史，參考RousselUclof因果關(guān)系評估法（RUCAM）評分量表，評分>6分可以考慮DILI的診斷，同時參考《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》，以下情況應(yīng)考慮肝損傷：ALT>2倍正常值上限（uLN）或結(jié)合膽紅素>2×ULN;或AST、ALP和TBil同時升高，且至少1項(xiàng)>2×ULN。

2.3治療與轉(zhuǎn)歸

在本次觀察的113例患者中，對于輕度肝損傷患者給予口服保肝藥物水飛薊治療，繼續(xù)原方案抗結(jié)核治療，肝功逐步恢復(fù)正常，抗結(jié)核平穩(wěn)結(jié)束;中度肝損傷患者停止抗結(jié)核藥物，給予異甘草酸鎂靜滴及水飛薊口服，肝功能損傷恢復(fù)到輕度肝損傷后逐步加用抗結(jié)核藥物，抗結(jié)核藥物使用順序參考《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》，先選擇阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥物，若肝功能仍進(jìn)一步恢復(fù)加異煙肼，待肝功恢復(fù)正常后，根據(jù)結(jié)核病的嚴(yán)重程度考慮是否加用利福噴丁或吡嗪酰胺;重度肝損傷患者停止抗結(jié)核藥物，給予異甘草酸鎂及思美泰靜滴及水飛薊口服，肝功恢復(fù)至輕度肝損傷后同中度肝損傷患者逐步加用抗結(jié)核藥物，但未再嘗試使用吡嗪酰胺;2例肝衰竭患者在藥物治療同時行人工肝血漿置換、輸血漿等治療后肝功恢復(fù)正常，因患者拒絕再次抗結(jié)核治療，未再使用抗結(jié)核藥物放棄抗結(jié)核治療，其余患者均于6周內(nèi)肝酶恢復(fù)正常，無慢性遷延性肝炎發(fā)生。

3討論

肝臟為藥物代謝的重要器官，各種途徑攝入的藥物需通過肝臟使有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)換為無毒物質(zhì)。文獻(xiàn)報道，高齡人群、女性、慢性乙型或丙型肝炎病毒感染者、營養(yǎng)不良者、酗酒者發(fā)生抗結(jié)核藥物相關(guān)的DILI風(fēng)險明顯增加。在使用抗結(jié)核藥物之前，首先要評估患者是否為發(fā)生DILI的高危人群，高危人群需密切、頻繁監(jiān)測肝功，以免發(fā)展為嚴(yán)重的肝損害。明確為抗結(jié)核藥物相關(guān)的DILI后，積極根據(jù)損傷程度對患者的抗結(jié)核方案予以調(diào)整并給于保肝治療。發(fā)生中度以上肝損傷后基礎(chǔ)治療為臥床休息，攝人足夠熱卡和蛋白質(zhì)，維持水電解質(zhì)平衡，利于肝細(xì)胞再生和修復(fù)。同時需保證必需氨基酸、支鏈氨基酸及多種維生素的供給，有凝血功能障礙者可給予VitK1、血漿，有肝衰竭患者必要時需行人工肝血漿置換治療，人工肝治療仍不能控制病情者需要肝移植。我國FDA批準(zhǔn)對于急性DILI尤其是ALT升高明顯者，保肝可選擇異甘草酸鎂保肝治療，所以可以對發(fā)生中度以上肝損傷的患者保肝藥物以異甘草酸鎂為主，根據(jù)肝損傷程度可聯(lián)合還原型谷胱甘肽或硫普羅寧保肝。熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸可用于高膽紅素血癥伴膽汁淤積的患者。但各種保肝、利膽、降酶和保護(hù)肝細(xì)胞膜類藥物一般選用2-3種即可。需要強(qiáng)調(diào)的是在抗結(jié)核期間發(fā)生肝損傷的患者還應(yīng)盡量避免或減少其他可能導(dǎo)致肝損害的藥物、保健品等。

本研究顯示，與結(jié)核藥物相關(guān)的DLILI主要發(fā)生在抗結(jié)核后1月內(nèi)，且以輕中度為主，在臨床工作中對結(jié)核藥物相關(guān)的DILI需加以重視，早發(fā)現(xiàn)早診治多數(shù)抗結(jié)核藥物相關(guān)的DILI于停藥或保肝治療后肝功可以恢復(fù)至正常，避免或減少發(fā)生嚴(yán)重的肝損害甚至肝衰竭，以順利治療各型結(jié)核病。