老年女性2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者生化指標(biāo)分析

方圓 鄭熙 喬子嬰

摘 要 目的：探討老年女性2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者的生化指標(biāo)特征。方法：選取參加2019年度社區(qū)體檢的老年女性2型糖尿病患者306人，根據(jù)骨密度分為糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥（T2DM+OP）組154人，單純糖尿病（T2DM）組152人。T2DM+OP組患者平均年齡為（68.24±5.74）歲，T2DM組患者平均年齡為（67.84±4.59）歲。比較兩組血清鈣（Ca）、磷（P）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（CRE）、尿素氮（BUN）、堿性磷酸酶（ALP）、25羥維生素D（25（OH）D）、骨鈣素（OC）、甲狀旁腺素（PTH）等水平的差異。結(jié)果：T2DM+OP組的25（OH）D和OC的中位數(shù)水平低于T2DM組（49.66 nmol/ml比74.02 nmol/ml，P<0.001；10.91 ng/ml比17.14 ng/ml，P<0.001）；T2DM+OP組的PTH中位數(shù)水平高于T2DM組（53.92 pg/ml比40.12 pg/ml，P<0.001）。2組Ca、P、ALT、AST、CRE、BUN、ALP中位數(shù)水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：25（OH）D、OC、PTH對老年女性2型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松癥具有一定的預(yù)測價值，出現(xiàn)異常應(yīng)盡早進行骨密度檢查以明確診斷。

關(guān)鍵詞 2型糖尿??；骨質(zhì)疏松癥；老年女性；生化指標(biāo)

中圖分類號：R587.1 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）06-0051-04

Analysis of biochemical index in elderly female patients with type 2 diabetes mellitus and osteoporosis

FANG Yuan1， ZHENG Xi1， QIAO Ziying2

（1. Department of General Medicine of Jiangwan Community Health Service Centre of Hongkou District， Shanghai 200434， China； 2. Department of Traditional Chinese Medicine of Jiangwan Community Health Service Centre of Hongkou District， Shanghai 200434， China）

ABSTRACT Objective： To explore the characteristics of biochemical indexes in elderly female patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM） and osteoporosis（OP）. Methods： Three hundred and six elderly female patients with T2DM who participated in the community physical examination in 2019 were selected， and according to bone mineral density， 154 people were divided into a T2DM + OP group and 152 people into a simple diabetes group. The average age of patients in the T2DM + OP group was （68.24±5.74） years， and the average age of patients in the simple diabetes group was （67.84±4.59） years. The differences of the levels of serum calcium（Ca）， phosphorus（P）， alanine aminotransferase（ALT）， aspartate aminotransferase（AST）， creatinine（CRE）， urea nitrogen（BUN）， alkaline phosphatase（ALP）， 25-hydroxyvitamin D（25 （OH） D）， osteocalcin（OC）， and parathyroid hormone（PTH） were compared between the two groups. Results： The median levels of 25 （OH） D and OC in the T2DM + OP group were lower than those in the simple diabetes group（49.66 nmol/ml vs. 74.02 nmol/ml， P<0.001； 10.91 ng/ml vs. 17.14 ng/ml， P<0.001）； the median level of PTH in T2DM + OP group was higher than that in simple diabetes group（53.92 pg/ ml vs. 40.12 pg/ml， P<0.001）； there were no significant differences in the median levels of Ca， P， ALT， AST， CRE， BUN， and ALP between the two groups（P>0.05）. Conclusion： 25 （OH） D， OC， and PTH have certain predictive value for elderly female patients with T2DM and OP， and bone mineral density examination should be performed as soon as possible to confirm the diagnosis when the index is abnormal.

KEY WORDS type 2 diabetes mellitus； osteoporosis； elderly women； biochemical index

據(jù)大規(guī)模人群流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國2型糖尿病的患病率呈現(xiàn)逐年遞增趨勢，60歲以上老年人的糖尿病患病率超過20%[1]。老年女性2型糖尿病患者的骨代謝呈現(xiàn)骨吸收活躍，而骨形成相對穩(wěn)定或不足的狀態(tài)，易伴發(fā)骨質(zhì)疏松癥。有研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)后女性2型糖尿病與骨質(zhì)疏松癥共患率高達54%[2]。本研究旨在分析老年女性2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者的血生化指標(biāo)特點，為尋找預(yù)測2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的生化指標(biāo)提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

本次研究對象為在上海江灣鎮(zhèn)街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心建立糖尿病管理檔案的，并參加2019年4-6月社區(qū)糖尿病并發(fā)癥篩查體檢的60歲以上女性2型糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）從未經(jīng)過雙能X線骨密度檢測及骨質(zhì)疏松癥診斷，且未服用過任何抗骨質(zhì)疏松藥物；（2）既往無慢性肝臟、腎臟、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、血液系統(tǒng)、自身免疫性等疾病的病史；（3）既往無中軸骨（脊柱、髖關(guān)節(jié)）脆性骨折史；（4）近期無鈣劑、維生素D及糖皮質(zhì)激素使用史；（5）自愿參加本研究各項檢查。所有研究對象均簽署知情同意書。

本研究共入選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病患者306人，根據(jù)雙能X線骨密度檢測結(jié)果分成糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥（T2DM+ OP）154人，單純糖尿?。═2DM）152人。T2DM+OP組患者的平均年齡為（68.24±5.74）歲，平均體重指數(shù)為（22.51±2.13）kg/m2；T2DM組患者的平均年齡為（67.84±4.59）歲；平均體重指數(shù)為（22.49±2.04）kg/m2，兩組對象的年齡和BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 血生化指標(biāo)測定

抽取所有研究對象清晨空腹靜脈血，測定鈣（Ca）、磷（P）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（CRE）、尿素氮（BUN）、堿性磷酸酶（ALP）、25羥維生素D（25（OH）D）、骨鈣素（OC）、甲狀旁腺素（PTH）等的水平。

1.2.2 骨密度測定

所有對象于采血當(dāng)天至醫(yī)療聯(lián)合體的上級醫(yī)院骨質(zhì)疏松專科接受雙能X線骨密度檢測，所用測量儀器型號為美國GE Lunar公司生產(chǎn)的Prodigy型，測量部位包括腰椎（L1～L4單節(jié)椎體和均值）和左側(cè)股骨近端（股骨頸、Wards三角、大粗隆、股骨干和全髖）。

1.3 骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017版）推薦的基于雙能X線吸收儀測定骨密度分類的診斷標(biāo)準(zhǔn)，選取腰椎（L1～L4均值）、股骨頸和全髖3處的骨密度與同性別、同種族健康成人骨峰值骨密度比較，任1處或1處以上部位T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松，-1.0≥T值>-2.5為低骨量，T值>-1.0為正常[3]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。本研究數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布，計量資料用中位數(shù)（M）和四分位間距（IQR）表示，比較采用非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨代謝直接相關(guān)指標(biāo)

T2DM+OP組患者的25（OH）D與OC水平低于T2DM組，而PTH水平高于T2DM組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的血Ca、血P差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 骨代謝間接相關(guān)指標(biāo)

兩組患者的ALT、AST、ALP、CRE、BUN的水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表1）。

3 討論

近年有研究表明有幾種比較共識的機制導(dǎo)致2型糖尿病患者更易并發(fā)骨質(zhì)疏松癥。如肥胖與胰島素抵抗促進慢性炎癥因子（腫瘤壞死因子，白細胞介素-6，C反應(yīng)蛋白）水平增高，繼而激活成骨細胞凋亡并誘導(dǎo)間充質(zhì)干細胞向脂肪細胞分化增多，而向成骨細胞分化減少，從而影響成骨環(huán)節(jié)[4]；高血糖與糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）激活PI3K/Akt信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)活性氧（ROS）產(chǎn)生，激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，對成骨細胞增殖分化產(chǎn)生抑制[5-6]；治療2型糖尿病所使用的噻唑烷二酮類藥物，促進過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-γ表達增加，抑制成骨細胞分化同時又優(yōu)先促進間充質(zhì)干細胞向脂肪細胞分化，減少成骨細胞數(shù)量[7]。因此，有人將骨質(zhì)疏松癥作為2型糖尿病在骨骼系統(tǒng)的并發(fā)癥看待，并命名為糖尿病性骨質(zhì)疏松[8]。綜上所述，2型糖尿病患者骨代謝以成骨環(huán)節(jié)受影響較明顯，呈現(xiàn)出骨強度下降和骨折風(fēng)險增高的特點，而骨礦量有時并無明顯降低。因此，臨床中常用的雙能X線吸收測量方法只能用來評估骨密度以及預(yù)測骨折風(fēng)險，并不能直接評估骨強度[9]。而且，骨密度降低是骨代謝的結(jié)果，并非早期表象[10]。因而需要優(yōu)選更早期反映骨代謝動態(tài)變化的指標(biāo)來預(yù)測2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥。

ALT和AST是評價肝臟細胞受損的重要指標(biāo)，在各類肝臟原發(fā)性疾病中有重要臨床指導(dǎo)價值[11]。但是這些轉(zhuǎn)氨酶的異常也常見于其他肝臟外疾病，如內(nèi)分泌系統(tǒng)的甲狀腺機能亢進，呼吸系統(tǒng)的肺源性心臟病，結(jié)締組織疾病，惡性組織細胞病等[12]；同時也與肥胖、血糖異常、高三酰甘油血癥、高膽固醇血癥、骨質(zhì)疏松、高血壓等代謝性問題，以及煙、酒嗜好和不運動等不良生活習(xí)慣有關(guān)聯(lián)[13]。本研究結(jié)果也提示ALT、AST指標(biāo)對于2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松并沒有特異性。ALP主要由肝臟分泌，骨骼、腸道、腎臟組織也有分泌。2型糖尿病存在不同程度胰島素抵抗、慢性炎癥反應(yīng)水平增高、并發(fā)糖尿病腎病等的病理生理狀態(tài)都會導(dǎo)致ALP水平增高[14]。而骨質(zhì)疏松患者存在不同程度骨轉(zhuǎn)換水平增高，導(dǎo)致血骨源性ALP增高，骨源性ALP是總ALP組成部分，因而血中總ALP水平也會增高[15]。BUN和CRE是臨床判斷腎功能常用生化指標(biāo)。當(dāng)2型糖尿病微血管病變累及腎小動脈及腎小球時，血CRE和BUN會升高[16]。骨質(zhì)疏松癥通過維生素D與甲狀旁腺調(diào)控鈣磷代謝水平而與腎臟功能也有廣泛關(guān)聯(lián)[17]，臨床上也常見骨質(zhì)疏松合并糖尿病和慢性腎功能不全[18]，因此ALP、BUN、CRE并不能特異性檢出2型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松的情況，本研究的檢測結(jié)果也說明這一點。

參與骨代謝環(huán)節(jié)中的鈣調(diào)激素是人體鈣磷代謝的主要調(diào)節(jié)因子，其中25（OH）D與PTH是一對核心因子，兩者以血清鈣離子濃度與鈣磷乘積恒定范圍為介導(dǎo)，協(xié)同發(fā)揮鈣磷代謝的調(diào)控作用，維持血清總鈣、磷水平與骨骼鈣磷庫之間的穩(wěn)態(tài)。2型糖尿病患者由于尿糖水平高，導(dǎo)致滲透性利尿作用，引發(fā)鈣離子和磷離子加速丟失，血清鈣、磷離子水平下降刺激PTH代償性增高，使骨轉(zhuǎn)化水平增高，動員更多骨骼中的鈣、磷釋放入血維持血清鈣、磷離子濃度的穩(wěn)態(tài)[19]。如果同時合并骨質(zhì)疏松癥，骨轉(zhuǎn)換水平加快，破骨細胞與成骨細胞活性增高，骨細胞分泌成纖維細胞生長因子23（FGF 23）增多，F(xiàn)GF 23與腎小管和甲狀旁腺處富集的Klotho蛋白結(jié)合，通過下調(diào)編碼1α-羥化酶的Cyp27b1基因表達，抑制維生素D的合成與羥化過程，同時上調(diào)編碼24-羥化酶的Cyp24a1基因表達，促進1，25二羥基維生素D3的分解[20]，明顯降低血中25（OH）D水平，進一步影響腸道與腎小管對鈣的重吸收，血鈣離子濃度降低，再度強烈刺激甲狀旁腺分泌更多的PTH入血，來維持血中鈣、磷水平。因此，當(dāng)2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松時，雖然作為鈣磷調(diào)節(jié)結(jié)果的血總鈣、磷水平可以維持平衡，但是FGF23/Klotho系統(tǒng)表達水平的變化導(dǎo)致血液中25（OH）D的降低與PTH的升高。本研究中，T2DM+OP組的25（OH）D水平明顯低于T2DM組，而T2DM+OP組的PTH水平明顯高于T2DM組，與文獻報道結(jié)果一致。

另一項骨代謝相關(guān)指標(biāo)OC在骨基質(zhì)組織中廣泛存在，是一種反映成骨細胞活性的骨代謝指標(biāo)。由于糖尿病患者胰島素缺乏和（或）敏感性下降，直接抑制成骨細胞合成OC，影響正常骨礦化[21]，能反映2型糖尿病以成骨環(huán)節(jié)受限為主的骨代謝特征。當(dāng)同時合并骨質(zhì)疏松癥時，骨髓間充質(zhì)干細胞基質(zhì)交感分子1這一重要的成骨分化調(diào)控因子表達異常，使得成骨細胞膜上鈣離子釋放的鈣通道功能異常，鈣離子內(nèi)流受阻，成骨細胞分化受阻，其分化活性標(biāo)志物OC水平進一步降低[22]。本研究中結(jié)果也顯示T2DM+OP組的OC水平明顯低于T2DM組，提示OC具有較好的甄別作用。

由于本研究屬于橫斷面調(diào)查研究，結(jié)果初步提示25（OH）D、PTH、OC三項指標(biāo)在T2DM與T2DM+OP群體之間存在差異。但是用來早期預(yù)測2型糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的作用尚需進行隊列研究連續(xù)觀察這些指標(biāo)的變化趨勢以及骨密度達到骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)時的指標(biāo)截值區(qū)間，方能更好地驗證這些指標(biāo)的預(yù)測性價值。

另外，由于本次納入的研究對象也存在一定局限性。如自愿接受骨密度檢查的男性2型糖尿病患者數(shù)極少，缺乏性別對比研究結(jié)果；遴選納入的研究對象均為本社區(qū)2型糖尿病管理對象，年齡主要局限于老年群體，其他年齡段2型糖尿病患者是否具有相似的生化指標(biāo)特征需要通過后續(xù)研究進一步觀察。

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