蛇毒血凝酶聯(lián)合白細(xì)胞介素-2對于血性腹水治療機(jī)制及臨床效果探討

郭楠楠，武宜婷，趙峰，劉燕文

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210048

惡性腹水是因惡性腫瘤所致的腹腔壁層腹膜所發(fā)生的彌漫性病變而導(dǎo)致腹腔內(nèi)液體異常增多的現(xiàn)象［1］。腹腔正常情況下有微量滑液，經(jīng)常處于動態(tài)平衡下的產(chǎn)生和吸收，因為病理原因可能使其產(chǎn)生或減少吸收加速，腹腔積液就會出現(xiàn)。血性腹水往往提示腫瘤侵犯血管，導(dǎo)致出血，增加包裹性腹腔積液發(fā)生率，加重貧血。治療棘手且預(yù)后極差，臨床上此類患者由幾周至幾個月不等的中位生存期，小于10%的1年生存率。針對血性腹水，目前有效治療方法并不多。凝血酶作為速效局部止血劑的一種,纖維蛋白原可直接受作用,轉(zhuǎn)變成纖維蛋白致其血液凝固,而達(dá)到止血目的在堵塞出血點之后[2],且尚有有絲分裂促進(jìn)上皮細(xì)胞,使創(chuàng)面愈合作用加速[3],凝血酶通過減少胸腔局部癌性出血而減少胸腔積液。有部分小樣本研究表明，蛇毒血凝酶聯(lián)合化療藥物胸腔灌注對于血性胸水有一定療效[4]，但是缺乏更進(jìn)一步的研究。本研究通過超聲定位穿刺置管引流腹水，觀察蛇毒血凝酶聯(lián)合白細(xì)胞介素-2對于血性腹水治療療效，并觀察患者的變化。包括：生活質(zhì)量和近期臨床療效、毒副反應(yīng)及腫瘤指標(biāo)水平等

1 資料與方法

1.1 一般資料 抽取我院收治的血性腹水患者共計48例，時間為2017年10月～2019年7月，并依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表把患者分為采用蛇毒血凝酶與白細(xì)胞介素-2治療的觀察組以及蛇毒血凝酶與卡鉑治療的對照組，所有患者均確診惡性血性腹水每組患者例數(shù)為24例。其中觀察組包含男性11例，女性13例，年齡37-75歲，平均（61.42±3.28）歲，原發(fā)腫瘤比較，8例胃癌，5例卵巢癌，2例食管癌，5例結(jié)腸癌，2例胰腺癌，1例肝癌，1例膽管癌；對照組包含男性12例，女性12例，年齡37-78歲，平均（61.62±2.31）歲，原發(fā)腫瘤比較，8例胃癌，4例卵巢癌，2例食管癌，6例結(jié)腸癌，3例胰腺癌，1例惡性淋巴瘤。組間年齡、性別以及疾病種類等基本情況比較無顯著差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法 患者行腹腔穿刺置單腔引流管在超聲定位之后，分次盡可能引流完腹腔內(nèi)積液在置管后兩天之內(nèi)。灌注注射用白細(xì)胞介素-2到腔內(nèi)（江蘇金絲利藥業(yè)有限公司生產(chǎn),粉針劑,規(guī)格100萬IU/支）200萬IU溶于50 ml生理鹽水；注射用蛇毒凝血酶（錦州奧鴻藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn),粉針劑,規(guī)格1000IU/支）4000IU溶于50 ml生理鹽水,地塞米松5 mg、利多卡因10 mg溶于20 ml生理鹽水注人腹腔。根據(jù)患者耐受程度，灌注1000至2000ml生理鹽水。灌注結(jié)束囑咐患者每15分鐘輕度轉(zhuǎn)動體位一次,使藥液均勻分布于腹腔內(nèi),每周2次,共1一4周。對照組患者則將白介素-2替換為順鉑，40-60mg/次，其余操作與觀察組一致，如果治療順利，患者最多可接受4療程治療；全身化療建議在治療療程以后再進(jìn)行，以便于療效評估。

1.3 療效評價 每療程治療開始前3天內(nèi)行腹部CT檢查,治療過程中進(jìn)行腹腔積液B超檢查，2療程治療結(jié)束后7天內(nèi)復(fù)查B超和CT，此后每3周復(fù)查B超1次。在研究入組前的3日內(nèi)進(jìn)行基線評估；治療期間在1個療程結(jié)束后與第2療程開始前3天內(nèi)進(jìn)行初次療效評估，再次進(jìn)行療效評估在第2療程治療結(jié)束之后后，直至PD之前每3周進(jìn)行一次。對治療顯示客觀緩解(CR或PR)的患者，應(yīng)該在第一次記錄緩解后的不少于4周（4-6周更恰當(dāng)）予以證實。影像學(xué)檢查具體執(zhí)行的時間可在上述計劃日的前后3天完成（±3天，共7天窗口期）。

采用WHO制定的評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行客觀療效的評估。療效評定標(biāo)準(zhǔn)(以坐位B超檢查所見積液最大深度為準(zhǔn))。完全緩解(CR)指持續(xù)4周以上腹腔積液完全消失。部分緩解(PR)指持續(xù)4周較治療前減少50%以上的腹腔積液。疾病穩(wěn)定(SD)指以B超檢查所見積液最大深度為準(zhǔn)、較治療前減少不足50%或增加不超過25%的腹腔積液。疾病進(jìn)展(PD)是指較治療前增加超過25%以上的腹腔積液。有效＝CR＋PR，有效率＝CR＋PR/總例數(shù)×100%。

患者參照Karnofsky評分（KPS）變化的生活質(zhì)量(QOL)，QOL改善為治療后KPS增加≥10分，QOL穩(wěn)定為變化＜10分，QOL降低為減少≥10分。

毒副作用主要觀察嘔吐、腹痛、腹瀉以及骨髓抑制的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 資料錄入由SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行，均值±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示計量資料，t檢驗，α=0.05，P＜0.05時表示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床效果比較 經(jīng)差異化干預(yù)后，觀察組患者有效率優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表1。

2.2 毒副作用比較 觀察組嘔吐、腹痛、腹瀉以及骨髓抑制的發(fā)生率明顯比對照組更低（P＜0.05），見表2。

2.3 生活質(zhì)量比較 經(jīng)過差異乎臨床治療手段之后，觀察組生活質(zhì)量改善情況明顯比對照組更優(yōu)異（P＜0.05），詳見表3。

表1 臨床效果比較[n(%)]

表2 不良反應(yīng)發(fā)生率對比[n(%)]

表3 生活質(zhì)量比較[n(%)]

3 討論

惡性腹腔積液的治療是臨床上一個異常困難的問題，現(xiàn)臨床上治療惡性腹水大多采用利尿、腹腔穿刺引流并局部藥物灌注及治療原發(fā)疾病等手段[5,6]。腹腔穿刺引流可迅速緩解患者腹脹、腹痛及呼吸困難等癥狀， 但容易出現(xiàn)有效循環(huán)血容量不足引起血壓下降甚至休克等[7]。將化療藥物注入腹腔內(nèi)進(jìn)行腹腔內(nèi)化療腹腔內(nèi)化療，腹腔內(nèi)局部藥物濃度提高了，藥物與腫瘤接觸時間也相應(yīng)延長了，減輕了全身的毒副反應(yīng)，患者均可耐受在一般情況下。但僅能滲入腫塊1-3 mm的化療藥物， 所以效果比較差對于病灶體積比較大的腫瘤?？奢^好地控制腹水由腹腔內(nèi)化療，有發(fā)熱和惡心、嘔吐、腹痛及腸粘連等不良的反應(yīng)[8]。

目前針對血性腹水，有效治療方法并不多。有部分小樣本研究表明，蛇毒血凝酶聯(lián)合化療藥物胸腔灌注對于血性胸水有一定療效。本研究證明，采用蛇毒凝血酶與白介素-2聯(lián)合治療的觀察組患者，其臨床效果更好，生活質(zhì)量改善情況更明顯，而且相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率更低（P＜0.05）。凝血酶通過減少胸腔局部癌性出血而減少胸腔積液。白細(xì)胞介素-2( IL-2) 又被稱為T 細(xì)胞生長因子( TCGF) ，IL-2作為細(xì)胞因子的一種，不僅使NK 細(xì)胞和細(xì)胞毒性T 細(xì)胞( CTL)被激活 ，而且協(xié)同增強(qiáng)NK 細(xì)胞活性在誘導(dǎo)能其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生IFN、TNF、CSF 等之后。研究表明，在體外IL-2 及血凝素激活的CTL有效破壞了腫瘤細(xì)胞，NK 細(xì)胞被血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞及腫瘤組織直接殺傷。另外， IL-2能使特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的LAK 細(xì)胞被誘導(dǎo)產(chǎn)生。目前IL-2在很多惡性腫瘤的治療中都有一定的輔助作用，特別是對癌性腹水的治療更為有效。兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，增強(qiáng)了臨床療效，患者癥狀得到顯著改善，同時應(yīng)用劑量少于化療藥物，且毒副作用更低，因而患者臨床癥狀得到改善，毒副作用發(fā)生更少，患者生活質(zhì)量自然得到顯著改善。

綜上所述，對于血性腹水患者采用蛇毒凝血酶與白介素-2聯(lián)合應(yīng)用的治療方案，效果顯著，安全性較高，可顯著改善患者生活質(zhì)量，值得應(yīng)用與推廣。