培門冬酶對結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者血脂水平的影響

王 競,黃桂春,崔 凱

1.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院(原南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腫瘤科 (南京210000)； 2.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院胸外科 (西安710100)

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤(Extranodal NK/T-cell lymphoma,ENKTL)屬于非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma,NHL)的一種特殊類型[1]，約占惡性淋巴瘤的2%～10%，其在淋巴瘤發(fā)病比例中不足1%，而在亞洲卻是一種常見的NHL病種，比例高達3%～10%[2-3]。ENKTL主要侵犯鼻腔，以鼻腔和面部中線部位的破壞為特征，并與EB病毒(Epstein-barrvirus,EBV)感染、基因突變等相關(guān)，好發(fā)于中青年男性。該病的病理表現(xiàn)獨特，具有以血管為中心的多形性淋巴細胞浸潤、瘤細胞浸潤等引起血管壞死的特點，因此該病的生物學(xué)表現(xiàn)高度惡性，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)，預(yù)后相對較差[4-8]。ENKTL治療上尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，目前認為以培門冬酶為基礎(chǔ)的化療方案治療ENKTL的療效尤為顯著[9-11]。

培門冬酶(Pegylated L-asparaginase)是一種惰性、水溶性、人工合成的化學(xué)聚合體聚乙二醇(Pegylated glyco1)與門冬酰胺酶蛋白共價連接所產(chǎn)生的復(fù)合物，不但能保留門冬酰胺酶的生物活性，還能夠有效降低人體免疫系統(tǒng)的識別能力，因此極大降低和消除了由免疫系統(tǒng)造成的過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)，更加安全、方便、有效[12]。培門冬酶的代謝時間較長，半衰期為5.5～7 d，可以14 d給藥1次[13]。但在臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，部分患者治療后出現(xiàn)血脂異常，從而限制了培門冬酶在ENKTL中的使用。為進一步探討培門冬酶對患者血脂水平的影響，我們收集2010年11月至2018 年11月在東部戰(zhàn)區(qū)腫瘤科住院期間接受培門冬酶治療的結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤(ENKTL)患者19例，現(xiàn)就其治療情況及對比分析報告如下。

資料與方法

1 一般資料 觀察組入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②應(yīng)用培門冬酶前無明顯血脂異常、感染及心腦血管疾?。虎蹜?yīng)用培門冬酶前后血脂檢測資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴隨肝腎功能損害及嚴重感染；②合并有其他血脂異常的疾病。共收集到觀察組符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者19 例經(jīng)病理確診為ENKTL的初診患者，均接受了含有培門冬酶的聯(lián)合化療方案治療，男13 例，女6例，中位年齡51 歲。對照組患者15例，均未接受過培門冬酶治療，男9 例，女6例，中位年齡44 歲。

2 研究方法 觀察組應(yīng)用培門冬酶治療后2 d內(nèi)，觀察其血甘油三酯(TG)、血膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白水平(HDL)。選取四個時間點進行統(tǒng)計分析，分別為T0用藥前、T1用藥1周期后、T2用藥2周期后、T3用藥3周期后。

3 統(tǒng)計學(xué)方法 選用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件。非正態(tài)定量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)范圍M(P25,P75)，比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 觀察組血脂指標(biāo)異常發(fā)生情況 觀察組19 例患者應(yīng)用培門冬酶治療共70 例次，其中15 例患者(78.9%)在57 例次(81.4%)用藥后檢測到血脂指標(biāo)異常，其中僅有血甘油三酯異常4 例(26.7% )11 例次(19.3% )，僅血膽固醇異常2 例(13.3%)3 例次(5.3%)，血甘油三酯和血膽固醇 均異常7 例(46.7%)20 例次(35.1%)；血甘油三酯、血膽固醇 和高密度脂蛋白均異常6 例(40.0%)12 例次(21.1%)；血甘油三酯、血膽固醇和低密度脂蛋白均異常2 例(13.3%)4例次(7.0%)。以單項異常計，血甘油三酯異常共11例(73.3%)37 例次(64.9%)，血膽固醇異常共10 例(66.7%)25 例次(43.9%)，高密度脂蛋白異常共14 例(93.3%)44 例次(77.2%)；低密度脂蛋白異常共4 例(16.7%)6 例次(10.5%)。

2 兩組患者血甘油三酯、血膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平比較

2.1 兩組在不同時間點的TG水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，觀察組高于對照組，見表1。

2.2 兩組在不同時間點的HDL水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

2.3 兩組在不同時間點的LDL水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表3。

2.4 兩組在不同時間點的TC水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，觀察組高于對照組，見表4。

表1兩組在不同時間點的TG水平比較(mmol/L)

表2兩組在不同時間點的HDL水平比較(mmol/L)

表3兩組在不同時間點的LDL水平比較(mmol/L)

表4兩組在不同時間點的TC水平比較(mmol/L)

討 論

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤(Extranodal NK/T-cell Lymphoma,ENKL)屬于非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin Lymphoma,NHL)最早由Mcbride于1897年首次報道了該疾病。ENKTL多原發(fā)于鼻腔稱鼻NK/T細胞淋巴瘤；也可原發(fā)于韋氏環(huán)(主要侵及鼻咽、扁桃體、口咽和舌根)和上呼吸道外(主要侵及皮膚、軟組織和胃腸道)稱鼻型NK/T細胞淋巴瘤，ENKTL具有病程進展較快，預(yù)后差等特點，中位生存期24.4～40個月。

因ENKTL病種較為罕見，放化療等治療手段的應(yīng)用因樣本量少且治療手段明顯不同，使得最終結(jié)果均有局限[14]。對于早中期的ENKTL，放療聯(lián)合化療使患者的3年DFS和OS分別在70%和80%以上[15]。尤其含培門冬酶的GELOX化療方案治療效果優(yōu)于以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案[16-17]。近年來也發(fā)現(xiàn)DDGP方案對中晚期ENKTL的治療獲益明顯。中山大學(xué)腫瘤防治中心的研究表明，含有培門冬酶的P-Gemox方案也對中晚期或復(fù)發(fā)難治性ENKTL有一定的療效[18]。福建省腫瘤醫(yī)院的研究也表明，含培門冬酶的GELOX、Aspa Met Dex化療方案主要不良反應(yīng)為白細胞減少、貧血、肝轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、白蛋白下降,常見Ⅲ～Ⅳ級為白細胞減少及貧血，但未出現(xiàn)過敏反應(yīng)及治療相關(guān)性死亡[19]。

中山大學(xué)附屬孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院回顧分析了以培門冬酶替代左旋門冬酰胺酶的GELOX方案治療ENKTL臨床療效，化療主要毒副作用仍集中在血液學(xué)毒性上，但多為在Ⅰ/Ⅱ度不良反應(yīng)；在非血液學(xué)毒性中，以轉(zhuǎn)氨酶輕度升高最為常見；其中嚴重不良事件為腸穿孔，2例腸道侵犯患者發(fā)生在初次誘導(dǎo)后，均經(jīng)外科手術(shù)治療后好轉(zhuǎn)，全部病例未出現(xiàn)誘導(dǎo)化療中死亡[20]。

ENKL發(fā)病率低、侵襲性強，預(yù)后欠佳，隨著對該病認識的深入，目前以培門冬酶、吉西他濱等藥物為主的一線化療方案，如GDP+培門冬酶、SMILE為主的一線化療方案聯(lián)合放療或骨髓移植在ENKCL治療中發(fā)揮重要作用，顯示出很好的療效。

然而，培門冬酶的應(yīng)用也存在著一定的問題，文獻報道的培門冬酶不良反應(yīng)主要側(cè)重于肝功能損傷、胰腺炎、凝血異常以及過敏反應(yīng)[21-22]。但是臨床上發(fā)現(xiàn)，高脂血癥的出現(xiàn)并不少見，且嚴重影響該方案的臨床應(yīng)用。

本研究中觀察組19 例患者應(yīng)用培門冬酶治療共70例次，其中高達15例患者用藥后檢測到血脂指標(biāo)異常。觀察組患者的甘油三酯及膽固醇水平升高有統(tǒng)計學(xué)意義，而低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白水平(HDL)無統(tǒng)計學(xué)意義可能與樣本量小相關(guān)。另外甘油三酯及膽固醇水平升高在T1、T2時間點比較無統(tǒng)計學(xué)意義而在T3時間點有統(tǒng)計學(xué)意義，考慮培門冬酶對血脂水平的影響是長期的過程，且時間越長，影響越大。究其產(chǎn)生高脂血癥的原因可能有以下兩點：①培門冬酶抑制胰島素功能，胰島素耐受及糖利用度下降，最終使脂類分解加強，血脂升高。②應(yīng)用培門冬酶的患者載脂蛋白(Apo)cIII濃度大幅度升高，阻止脂蛋白質(zhì)酶消化血脂，減少血脂進入細胞[23]。但本次觀察組所有患者均未出現(xiàn)高脂血癥所導(dǎo)致的心腦血管疾病等表現(xiàn)，血脂升高患者給予低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，給予阿托伐他汀鈣片20 mg 睡前服用，1次/d后恢復(fù)正常。

本研究雖然對東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院(原南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)的培門冬酶治療結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤病例進行了總結(jié)分析，但鑒于其低發(fā)病率及該研究方案應(yīng)用的局限性，觀察對照病例數(shù)量相對較少。這也是目前ENKTL臨床研究的癥結(jié)所在。只能將寄希望于進一步的長期臨床研究予以解決。

綜上所述，培門冬酶引起的血脂異常在ENKTL患者中主要表現(xiàn)為血甘油三酯和膽固醇水平升高，隨著培門冬酶用藥量增加而逐漸加重，但臨床上導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生率極低，對于大部分血脂異常患者無需特殊處理，少數(shù)異常明顯者給予降脂治療后可快速恢復(fù)。但是由于本組病例數(shù)少，培門冬酶導(dǎo)致血脂異常的不良反應(yīng)的嚴重性及遠期效應(yīng)，還需要病例及時間的論證。