腦出血患者神經(jīng)內(nèi)分泌因子表達(dá)水平與腦出血量及認(rèn)知功能相關(guān)性研究*

黃亮星，賀東紅

陜西省榆林市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(榆林719000)

腦出血(Cerebral hemorrhage，CH)是神經(jīng)內(nèi)科常見占位性病變，通常具有起病急、進(jìn)展快、致殘和病死率高等特點。多數(shù)CH患者治療后仍會殘留有嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷，出現(xiàn)運(yùn)動和(或)認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響中老年人群生存質(zhì)量。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron specific endase，NSE) 是一種存在于神經(jīng)內(nèi)分泌組織和神經(jīng)組織中的烯醇化酶類分子，可作為反應(yīng)機(jī)體神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞功能損傷程度的良好指標(biāo)。胰島素生長因子-Ⅰ(Insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ)是一類具有促生長作用的多肽分子，參與神經(jīng)元細(xì)胞增殖、分化及修復(fù)功能，血漿水平可反映腦神經(jīng)損傷狀況[1-2]。Tau蛋白是一種存在于腦神經(jīng)元軸突和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，促進(jìn)微管蛋白組裝、穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)的蛋白，可反映腦神經(jīng)元及軸突受損狀況[3]。視錐蛋白樣蛋白-1(Visinin-like protein-1，VILIP-1)主要表達(dá)于腦神經(jīng)細(xì)胞胞質(zhì)蛋白， 被認(rèn)為是神經(jīng)退行性病變的潛在標(biāo)志物[4]。本研究通過觀察分析CH患者神經(jīng)內(nèi)分泌因子NSE、IGF-Ⅰ、Tau蛋白、VILIP-1水平變化與其出血量及認(rèn)知功能的相關(guān)性，以期為CH患者預(yù)后改善提供新思路。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年8月至2019年8月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的125例CH患者為研究組，同期入院接受常規(guī)體檢的50例健康志愿者為對照組。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會修訂的《各類腦血管疾病診斷要點》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)顱腦CT等影像學(xué)檢查證實；入院時病程<24 h。對照組男31例，女19例；年齡48～81歲，平均(63.05±10.47)歲。研究組男74例，女51例；年齡46～80歲，平均(63.23±10.41)歲。兩組基礎(chǔ)資料間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，組間研究具有可比性。

2 研究方法

2.1 血清神經(jīng)內(nèi)分泌因子測定：研究組均在發(fā)病后24 h內(nèi)抽取其空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血樣，對照組在體檢次日清晨抽取空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血樣，用于神經(jīng)內(nèi)分泌因子測定：NSE測定選擇羅氏電化學(xué)發(fā)光法；IGF-Ⅰ測定采用免疫放射法；Tau蛋白和VILIP-1測定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法。所用試劑盒均購自于北京嘉美紐諾生物科技有限公司，測定過程嚴(yán)格參照試劑盒說明書進(jìn)行。

2.2 出血量計算：依據(jù)研究組入院時顱腦CT影像學(xué)資料，以多田氏公式，即A×B×C×π/6(A血腫最大長徑、B最大橫徑、C血腫層面數(shù))，計算血腫體積(腦出血量)。依據(jù)出血量將研究組分為少量出血(<15 ml，47例)、中度出血(15～30 ml，43例)、大量出血(>30 ml，35例)。

2.3 認(rèn)知功能評估：治療后顱腦CT復(fù)查顯示血腫均完全清除。采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)，從視空間、注意力、定向力、抽象、執(zhí)行力、語言、命名、延遲回憶等方面評估患者認(rèn)知功能，總分30分，大學(xué)及以上<26分、中學(xué)及以下<25分為認(rèn)知功能障礙。依據(jù)評分結(jié)果將患者分為CI組(認(rèn)知功能障礙，44例)和NCI組(非認(rèn)知功能障礙，81例)。

2.4 相關(guān)性分析：對比不同分組條件下各組受試者血清神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平變化情況。

結(jié) 果

1 研究組和對照組神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平比較 見表1。與對照組比，研究組NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平均明顯升高(P<0.05)，IGF-Ⅰ水平明顯下降(P<0.05)。

2 神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平與腦出血量的相關(guān)性 見表2、表3。不同出血量患者NSE、IGF-Ⅰ、Tau蛋白、VILIP-1水平間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。中度出血者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平高于少量出血者，大量出血者高于中度出血者(P<0.01)；中度出血者血清IGF-Ⅰ顯著低于少量出血者，大量出血者顯著低于中度出血者(P<0.05)。血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平與腦出血量呈現(xiàn)顯著正相關(guān)，IGF-Ⅰ水平與腦出血量呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

表1兩組神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05

表2不同出血量CH患者神經(jīng)內(nèi)分泌因子表達(dá)情況

注：與少量出血者比，*P<0.05；與中度出血者比，#P<0.05

表3神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平與腦出血量的相關(guān)性

3 神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平與認(rèn)知功能相關(guān)性分析見表4、表5。CI組血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平高于NCI組患者，IGF-Ⅰ水平低于NCI組患者(P<0.01)。患者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平與治療后MoCA評分呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)，IGF-Ⅰ水平與MoCA評分呈現(xiàn)顯著正相關(guān)(P<0.01)。

表4NCI組和CI組患者血清神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平比較

注：與對照組比，*P<0.01

表5神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平與MoCA評分相關(guān)性

討 論

正常生理條件下，NSE分布于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元中，但神經(jīng)受損是則被釋放入血液中，導(dǎo)致血清NSE水平上升，故可通過測定其血清表達(dá)水平，反應(yīng)機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)損傷情況[6]。袁林等[7]在新生兒膽紅素腦病(Newborn bilirubin encephalopathy，NBE)診斷分析中發(fā)現(xiàn)，血清NSE在NBE診斷中靈敏度達(dá)72.2%，特異度為93.1%，可作為NBE早期診斷指標(biāo)；李旗[8]在高血壓腦出血認(rèn)知功能分析中發(fā)現(xiàn)，高血壓腦出血患者NIHSS評分越高，血清NSE水平越高，認(rèn)知功能障礙者顯著高于非認(rèn)知障礙者。IGF-Ⅰ是一種結(jié)構(gòu)類似于胰島素的單鏈多肽，正常成熟腦組織神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元均可表達(dá)，參與神經(jīng)元增殖分化、修復(fù)生長，維持并調(diào)節(jié)神經(jīng)功能。此外，在應(yīng)激狀態(tài)下，IGF-Ⅰ還可通過抑制機(jī)體蛋白質(zhì)降解，調(diào)節(jié)血糖水平，緩解高氨基酸或高血糖對腦神經(jīng)的毒性損傷，發(fā)揮神經(jīng)功能保護(hù)作用。相關(guān)研究顯示，缺血性腦病患者體內(nèi)IGF-Ⅰ表達(dá)水平明顯降低，且神經(jīng)損傷越重，其下降越明顯[9-10]。Tau 蛋白是促進(jìn)微管蛋白組裝，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)的神經(jīng)細(xì)胞分泌蛋白。研究顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變患者血液中Tau蛋白會出現(xiàn)不同程度上升，且其水平與神經(jīng)損傷呈正相關(guān)[11]。郝璞珩等分析顯示，入院時CH患者高Tau蛋白是預(yù)后不良的強(qiáng)預(yù)測因子[12]。CH急性期血腫會對腦組織產(chǎn)生壓迫，加之氧自由基和炎癥介質(zhì)的大量釋放，導(dǎo)致血-腦屏障發(fā)生改變，進(jìn)而引發(fā)腦組織缺血血樣、腦水腫等病理改變，引起神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，Tau蛋白釋放。VILIP-1是主要由于腦神經(jīng)細(xì)胞分泌的，參與神經(jīng)元該依賴性信號傳導(dǎo)的胞質(zhì)蛋白。因表達(dá)VILIP-1的細(xì)胞易受神經(jīng)毒性損傷，故被認(rèn)為是腦損傷和幾類神經(jīng)退行性病變的潛在標(biāo)志物[13]。王茂松等[14]分析顯示，VILIP-1在腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者體內(nèi)表達(dá)上升，是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素。

本研究結(jié)果顯示，CH患者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平均明顯高于健康人群，IGF-Ⅰ水平顯著低于健康人群。提示，CH可造成神經(jīng)能損傷[15]。出血量越大，血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1表達(dá)水平越高，IGF-Ⅰ表達(dá)水平越低，NSE、Tau蛋白、VILIP-1表達(dá)水平與腦出血量呈現(xiàn)顯著正相關(guān)，水平與腦出血量呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)。表明，NSE、IGF-Ⅰ、Tau蛋白、VILIP-1水平可作為預(yù)測CH患者腦出血量和神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度的生物學(xué)指標(biāo)。MoCA在CH認(rèn)知功能障礙評估中具有良好可信度和敏感性。本研究結(jié)果顯示，治療后44例患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，發(fā)生率達(dá)35.2%；CH患者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平與治療后MoCA評分呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)，IGF-Ⅰ水平與之呈現(xiàn)顯著正相關(guān)；認(rèn)知功能障礙患者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平高于非認(rèn)知功能障礙者，IGF-Ⅰ水平低于非認(rèn)知功能障礙者。表明，腦損傷越重，患者越容易發(fā)生認(rèn)知功能損傷。

綜上所述，CH患者高血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平，低水平IGF-Ⅰ與其腦出血量和出血后認(rèn)知功能障礙發(fā)生存在相關(guān)性，可作為病情及出血后認(rèn)知功能障礙早期診斷的可靠因子。