如何正確看待復發(fā)性流產(chǎn)中的易栓因素

季蘭嵐，張卓莉

復發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)也叫復發(fā)性胎兒丟失(recurrent pregnancy loss，RPL)，既往的定義為妊娠24周內(nèi)3次或3次以上的流產(chǎn)，近年來逐漸放寬標準，目前美國及歐洲指南將流產(chǎn)次數(shù)降低至2次或2次以上，而中國指南對流產(chǎn)次數(shù)的要求仍為3次及以上，但將時間放寬至妊娠28周內(nèi)[1]。根據(jù)不同標準，歐美報道的RPL發(fā)生率在1%～5%[2-3]，而我國并無大規(guī)模流行病學數(shù)據(jù)。

影響妊娠的首要因素是女性年齡。多項研究表明，35歲以上女性的流產(chǎn)發(fā)生率明顯增加，40歲以上女性成功生產(chǎn)的比例不足50%[4-6]。此外，RPL再發(fā)的風險隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升，3次流產(chǎn)以后再發(fā)流產(chǎn)的比例為31%～33%，但其中可能有女性年齡增加的因素參與[7]。除年齡因素外，RPL的病因復雜多樣，包括遺傳因素、子宮解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、易栓因素、孕婦的全身性疾病及環(huán)境因素等。即使對上述全部病因進行篩查，仍有許多RPL患者無明確誘因，在部分研究中這一比例高達50%[8]。已知的RPL病因中胚胎染色體異常是最常見的原因，占41%～60%[9-10]；胚胎染色體異常的主要原因是由于基因突變，來源于父母核型異常的比例僅占2%～5%[2]。而易栓因素只是RPL眾多發(fā)病原因的一小部分，本文分別討論獲得性易栓因素及遺傳性易栓因素在RPL中的作用。

1 獲得性易栓因素

獲得性易栓因素通常指的是抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)，APS是目前唯一一個被證實與RPL明確相關的免疫因素，在RPL發(fā)生中占5%～15%[6]。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，APS可以分為血栓性APS和產(chǎn)科APS。目前國際公認的產(chǎn)科APS診斷是2006年悉尼分類標準，其臨床標準包括:(1)10周以上形態(tài)正常胎兒不明原因死亡，1次及以上；(2)10周以內(nèi)自然流產(chǎn)(除外母體解剖及激素異常，除外染色體異常)，連續(xù)3次及以上；(3)34周前形態(tài)正常胎兒因子癇/重度子癇前期或胎盤功能不全而早產(chǎn)，1次及以上。實驗室標準包括：(1) 狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LA)持續(xù)陽性，2次以上，間隔>12周；(2)抗心磷脂抗體(anti-cardiolipin antibody,aCL)持續(xù)中、高滴度陽性(IgG/M)，>40GPL/MPL，或>99百分位數(shù)，2次以上，間隔>12周；(3) 抗β2糖蛋白1(beta 2 glycoprotein 1，β2GP1)抗體持續(xù)中、高滴度陽性(IgG/M)，>99百分位數(shù)，2次以上，間隔>12周。同時滿足臨床標準中任意一項和實驗室標準中任意一項可以診斷為產(chǎn)科APS[11]。2006年悉尼分類標準對診斷的限定條件較多，包括流產(chǎn)次數(shù)、抗磷脂抗體持續(xù)陽性、以及除外其他流產(chǎn)原因等，這是因為在胎盤形成前流產(chǎn)發(fā)生率較高，而原因多種多樣，胚胎染色體異常更為常見；此外aPL檢測容易受到感染等因素的影響出現(xiàn)一過性升高。近年來產(chǎn)科APS的發(fā)病機制有了一些更新，與血栓APS不同的是，胎盤和蛻膜表面大量表達β2GP1，遠遠高于血管內(nèi)皮(血管內(nèi)皮在正常穩(wěn)定狀態(tài)下不表達β2GP1)，所以低滴度的aPL亦可以造成病態(tài)妊娠[12]。不僅如此，抗血小板及抗凝治療可以改善病態(tài)妊娠合并低滴度aPL患者的預后，這群患者的治療反應甚至優(yōu)于經(jīng)典的產(chǎn)科APS患者[13- 14]。基于上述研究，2015年Arachchillage等[15]提出了標準外產(chǎn)科APS，其臨床定義包括：(1)不明原因的試管嬰兒失敗，2次及以上；(2)10周以內(nèi)自然流產(chǎn)(除外母體解剖及激素異常，除外染色體異常)，2次或不連續(xù)的3次；(3)34周后的早產(chǎn)、34周后的子癇前期、胎盤早剝，1次及以上；實驗室定義包括：(1)aPL間斷陽性，非持續(xù)陽性；(2)低滴度aCL和/或抗β2GP1陽性。同時滿足2006年悉尼臨床標準中任意一項和2015年標準外產(chǎn)科APS的實驗室定義中任意一項，或同時滿足2015年標準外產(chǎn)科APS臨床定義中任意一項和2006年悉尼實驗室標準中任意一項可以診斷。研究者期望針對這些不符合2006年悉尼分類標準但可能有抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL)參與發(fā)病的RPL患者給予早期治療。尤其需要強調(diào)的是，在2015年標準外產(chǎn)科APS的診斷策略中，患者需至少符合2006年悉尼標準中的臨床或?qū)嶒炇覙藴手械娜我庖豁棧绻颊吲R床表現(xiàn)及實驗室檢查均不符合2006年悉尼標準，則不能診斷為標準外產(chǎn)科APS。但對這一觀點的提出，國際上也不乏質(zhì)疑，Ramires等[16]認為，aPL與不孕癥無明確相關性，aPL不影響試管內(nèi)受精的結(jié)局，抗栓治療亦不會改善試管內(nèi)受精的預后。

2 遺傳性易栓因素

遺傳性易栓癥(inherited thrombophilia，IT)是一類血栓風險增加的遺傳性疾病，遺傳性易栓癥導致的血栓多為靜脈血栓，而動脈血栓少見。從理論上講，IT可能會造成螺旋動脈及絨毛間隙血栓影響胎盤灌注，可能與晚期胎兒丟失、宮內(nèi)生長發(fā)育受限、胎盤早剝、子癇前期等胎盤形成后的妊娠晚期并發(fā)癥有關，而IT造成早期胎兒丟失并無理論基礎。然而在實際研究中，關于IT與妊娠晚期并發(fā)癥的關系亦存在較大爭議，2018年美國婦產(chǎn)科協(xié)會關于IT妊娠期管理指南中提到，目前缺乏足夠證據(jù)表明IT與不良妊娠結(jié)局相關，包括早期胎兒丟失和孕晚期并發(fā)癥[17]。

主要的IT包括抗凝血酶III缺乏、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏、V因子Leiden突變和凝血酶原G20210A突變，后兩者在高加索人群中常見，在我國，常見的是前3種，2006年趙永強[18]對3 500例健康漢族人進行篩查，發(fā)現(xiàn)抗凝血酶Ⅲ、蛋白S和蛋白C缺乏的發(fā)生率分別在2.26%、1.2%和1.06%，而基因檢測的陽性率僅為0.43%。抗凝蛋白活性檢測易受其他因素影響，出現(xiàn)一過性下降,不同基因型導致蛋白活性下降程度不同，很難界定檢測正常值的低限。所以IT在中國人群中并不常見，不應僅憑一次實驗室檢測的結(jié)果確診IT，診斷需要結(jié)合病史、家族史及基因檢測[19]。不僅如此，妊娠本身就是高凝狀態(tài)，蛋白S水平在妊娠早期活性下降40%～60%，產(chǎn)后3個月才恢復；蛋白C水平雖然無變化，但中、晚期妊娠可能對活化的蛋白C抵抗性增加；正常的妊娠過程還會伴隨纖維蛋白原、凝血因子、纖溶抑制因子等水平增加，上述凝血及纖溶系統(tǒng)的變化可能與機體自我保護相關，為了減少分娩中大出血的發(fā)生[20-21]。2018年美國婦產(chǎn)科協(xié)會關于IT妊娠期管理的指南中提到，IT篩查只適用于既往有靜脈血栓史或一級親屬有IT家族史的患者，我國IT檢測時機及參考值見表1，不建議在既往不良孕產(chǎn)史的患者中常規(guī)檢測[17]。

除上述3種IT外，亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因多態(tài)性(指C677T或1298C純合子)可以造成血漿同型半胱氨酸水平升高。高同型半胱氨酸血癥會增加血栓類疾病的風險，主要是心腦血管疾病。早期研究顯示高同型半胱氨酸血癥及MTHFR基因多態(tài)性可能與RPL、子癇前期、胎盤早剝、胎兒生長發(fā)育受限等有關[22]。但是妊娠期婦女常規(guī)補充葉酸，部分復合制劑還包含維生素B6和B12，所以高同型半胱氨酸血癥在RPL的患者中并不常見。2006年的一項薈萃分析，納入了26項研究，共2 120例RPL的患者，只在中國人群中發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T基因型與RPL相關，OR1.48～2.96[23]。但是，如果血同型半胱氨酸水平不高，進一步檢測MTHFR基因型的意義及其引起RPL的機理還有待進一步的研究與探討。其他研究表明，MTHFR突變并不增加孕婦發(fā)生靜脈血栓的風險[24]。

對于明確診斷的IT，國外既往高質(zhì)量的研究表明，抗凝/抗血小板治療不能減少晚期妊娠并發(fā)癥[25-26]，亦不能預防早期流產(chǎn)[27-28]。所以對IT患者妊娠期抗凝的目的是為了預防妊娠期血栓形成，而不是預防流產(chǎn)[3]。

3 其他因素

除了獲得性及遺傳性易栓因素外，人們在探索RPL的病因中不斷嘗試新的機制及可能因素，血小板功能性檢測(血小板聚集率)是其中之一。血小板聚集率檢測源于心血管疾病治療中對雙聯(lián)抗血小板治療的監(jiān)測。有多種不同的誘導劑可以誘發(fā)血小板聚集，臨床常用的是花生四烯酸(arachidonic acid, ARA)和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)。不同的藥物針對不同激動劑誘導的血小板聚集，阿司匹林可以抑制ARA誘導的血小板聚集，而氯吡格雷可以抑制ADP誘導的小板聚集。但是血小板聚集率與抗凝蛋白類似，會隨著孕期逐漸增加[29]。目前尚無足夠證據(jù)表明，血小板聚集率升高與RPL相關。既往研究數(shù)量有限，研究結(jié)果亦存在矛盾。Flood等[30]認為不明原因RPL的患者血小板聚集率升高;Dempsey等[31]則認為在RPL人群中，血小板聚集率低的患者更容易再發(fā)流產(chǎn)。

4 治療

4.1 產(chǎn)科抗磷脂綜合征

對于確診產(chǎn)科APS的患者，推薦給予小劑量阿司匹林聯(lián)合抗凝治療。受孕前開始使用阿司匹林，劑量為每日75～100 mg；臨床通常選用低分子肝素抗凝，確認宮內(nèi)妊娠后盡快開始治療，如患者既往無血栓病史，初次治療應選擇預防劑量；如果患者既往有血栓病史，或第一次治療失敗，可采用治療劑量抗凝。有些學者認為對于10周內(nèi)流產(chǎn)的患者，單用阿司匹林亦有效[32]。如果患者既往無血栓病史，阿司匹林在孕36周后即可停用。低分子肝素應在分娩前12～24 h停用。如果患者既往病態(tài)妊娠的表現(xiàn)為子癇、重度子癇前期或胎盤功能不全而發(fā)生的早產(chǎn)，在既往研究中單用阿司匹林可獲得與阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療相似的活產(chǎn)率，對于血栓低風險的患者，可考慮單用阿司匹林[33]。產(chǎn)褥期仍處于血栓高危，患者需使用低分子肝素抗凝至產(chǎn)后6周。如果患者僅滿足2015年標準外產(chǎn)科APS的定義，治療可參考上述方案。

表1 中國人群常見遺傳性易栓癥檢測時機及參考值Table 1 When and how to test for inherited thrombophilias in Chinese

*如果有必要在孕期進行檢測，中孕期和晚孕期蛋白S活性的參考值下限分別為30%和24%

4.2 遺傳性易栓癥

抗凝治療不能改善IT患者的妊娠結(jié)局，但應該根據(jù)危險分層，對部分IT患者在妊娠期間進行干預以預防血栓形成。在中國人常見的3種IT中，蛋白S和蛋白C缺乏屬于血栓低危，而抗凝血酶III缺乏是血栓高危。妊娠期干預策略見表2。其中預防劑量、中間劑量和治療劑量指南也給出了具體標準，不同的藥物具體劑量有細微差異，但總體來講預防劑量為100 IU(國際抗Xa單位)/(kg·d)，對依諾肝素及那曲肝素，約等于0.01 mL/kg，每日應用一次；治療劑量為200 IU/(kg·d)，間隔12 h應用一次，治療目標是抗Xa水平達到0.6～1.0 IU/mL(用藥4 h后檢測)；中間劑量介于預防劑量和治療劑量之間，如每日應用一次，單次劑量建議略高于每日應用兩次的單次劑量。產(chǎn)褥期抗凝劑量參考妊娠期用量。如果妊娠期未抗凝，但患者并發(fā)其他血栓高危因素，例如肥胖、長期制動及剖腹產(chǎn)，在產(chǎn)褥期應該給予預防性抗凝治療[17]。

目前除APS外并無其他與RPL明確相關的易栓因素。妊娠是一個復雜的生理過程，也是一個自然選擇的過程，仍有許多未解之謎等待研究。其實許多不明原因的RPL患者不一定需要藥物治療，單純通過監(jiān)測超聲就可以顯著提高部分不明原因RPL患者成功生產(chǎn)的比例[34]，這也提示在RPL的發(fā)病機制中可能有心因性因素參與，對于RPL中藥物的有效性評估需進行與安慰劑對照的研究才能得出結(jié)論。需要從證據(jù)角度客觀認識RPL中的可干預因素，從循證醫(yī)學角度出發(fā)合理用藥，同時加強對RPL患者的妊娠期管理及人文關懷。

表2 中國人群常見遺傳性易栓癥妊娠期干預策略Table 1 Recommended thromboprophylaxis for pregnancies complicated by inherited thrombophilias in Chinese