基于生理學(xué)信號的睡眠障礙研究進展

李亞兵

(西安郵電大學(xué) 計算機學(xué)院,陜西 西安 710121)

目前，隨著工作和生活節(jié)奏的加快，睡眠障礙的發(fā)病率逐年升高。在我國約45.4%的成年人患有或曾經(jīng)患有睡眠障礙類疾病[1]。從廣義來看，睡眠障礙指睡眠質(zhì)量異常，或睡眠期出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀[2]。比較常見的睡眠障礙類疾病，如原發(fā)性失眠、失眠呼吸暫停、抖腿綜合征以及與運動相關(guān)睡眠障礙等。睡眠障礙的臨床評估與診療受到廣泛關(guān)注，但該病的病理機制尚未明晰，采取適當(dāng)?shù)姆椒▽λ哒系K類疾病進行臨床評估與診斷就顯得尤為重要。

1 睡眠障礙的臨床評估方法

針對睡眠障礙類疾病的臨床評估主要包括病史采集、睡眠日記、量表評估和客觀評估等方法。病史采集方法是指依據(jù)病人的既往病史、并綜合考慮體格檢查和精神心理狀態(tài)評估睡眠障礙疾病。睡眠日記方法根據(jù)病人自身或家人對病人的日常睡眠狀態(tài)進行記錄從而實施臨床評估。量表評估方法通過輔助失眠診斷與鑒別診斷的自評與他評量表實現(xiàn)對臨床睡眠障礙的評估與分析。這三類診斷方法主觀性大，在對睡眠障礙檢測過程中容易出現(xiàn)偏差導(dǎo)致誤診問題，應(yīng)該輔以必要的客觀評估方法[3]。

睡眠障礙類疾病臨床診斷的客觀評估方法主要包括利用神經(jīng)影像學(xué)磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、正電子放射斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)/單光子發(fā)射計算機化斷層顯像(single photon emission computed tomography,SPECT)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI))和神經(jīng)電生理學(xué)實現(xiàn)對睡眠障礙的深層神經(jīng)功能改變研究和診斷。

利用Thomson ISI公司的搜索引擎搜索包含“sleep disorders”的標題、關(guān)鍵字，同時分別并聯(lián)搜索“EEG”“fMRI”“MRI”“PET”“DTI”等關(guān)鍵詞，統(tǒng)計了1999-2019年間利用不同技術(shù)手段評估睡眠障礙的相關(guān)研究成果，匯總結(jié)果如圖1所示。

圖1 1999-2019年間相關(guān)文獻匯總結(jié)果

2 神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)研究

神經(jīng)影像學(xué)研究為失眠腦區(qū)提供支撐，大量研究表明失眠患者在杏仁核、海馬、扣帶回、島葉、額葉和頂葉等腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)、功能等的異常[4-5]。將從MRI、PET/SPECT、DTI及fMRI等3類神經(jīng)影像技術(shù)的角度出發(fā)對失眠神經(jīng)機制的研究進展進行綜述。

2.1 MRI腦形態(tài)學(xué)成像

MRI主要針對睡眠障礙腦形態(tài)研究，利用磁共振現(xiàn)象從大腦中獲得電磁信號，并重建出大腦形態(tài)信息等方式，以實施睡眠障礙類疾病臨床診斷和評估。

文獻[6]采用MRI對兒童睡眠障礙和對照組的松果體進行對比，研究包括18名松果體囊腫患兒(11名女性，7名男性)、19名MRI正常的患兒以及100名年齡和性別匹配的對照組，評估結(jié)果表明睡眠障礙兒童發(fā)生松果囊腫的概率顯著高于正常狀態(tài)[6]。另外一些研究分析了35名失眠患者和35名正常睡眠者的MRI數(shù)據(jù)，并采用結(jié)構(gòu)協(xié)方差分析方法研究了失眠與以感覺區(qū)域為中心的結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)系，結(jié)果表明睡眠障礙患者具有感覺區(qū)和運動區(qū)皮質(zhì)厚度的結(jié)構(gòu)協(xié)方差增加，以及感覺區(qū)域和額頂工作記憶網(wǎng)絡(luò)區(qū)域之間協(xié)方差減少趨勢[7]。

還有一些研究涉及到睡眠障礙與腦區(qū)分布的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，與睡眠障礙相關(guān)腦區(qū)多位于額葉[8]和海馬CA1區(qū)[9]。

2.2 PET/SPECT功能性成像

PET通過向體內(nèi)注射含有適當(dāng)半衰期的放射性同位素藥物實現(xiàn)對大腦的生理生化過程的研究。

文獻[10]對PET研究睡眠障礙進行綜述，明確了睡眠障礙患者在慢波睡眠中，腦血流量降低，尤其是在前額葉皮層表現(xiàn)更加明顯；在快速眼動階段，睡眠障礙患者腦橋、丘腦、杏仁核復(fù)合體和大量皮質(zhì)區(qū)(如前扣帶回皮質(zhì))的活動增強；睡眠障礙(包括嗜睡癥、致命的家族性失眠以及緩慢睡眠)患者存在持續(xù)尖峰和波放電現(xiàn)象。另外，有研究通過對5名睡眠障礙患者和4名健康人群對照組的SPECT分析發(fā)現(xiàn)，相比與對照組，睡眠障礙患者額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、枕皮質(zhì)和頂葉皮質(zhì)的血流顯著減少，基底節(jié)區(qū)的活躍程度較額葉外側(cè)皮質(zhì)、額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、丘腦、枕葉和頂葉皮質(zhì)顯著降低[11]。

PET/SPECT功能性成像技術(shù)需要患者服用或注射放射性同位素，并且多數(shù)情況下只顯示顯像劑分布差異的靶器官或靶病灶，對病患友好度不足，近年來關(guān)于這方面的研究不多。

2.3 DTI結(jié)構(gòu)成像

DTI是當(dāng)前惟一能夠有效觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束的非侵入性檢查方法。

DTI技術(shù)問世時間較晚，目前學(xué)術(shù)界主要利用DTI技術(shù)研究睡眠障礙患者腦白質(zhì)纖維束的完整性。例如，文獻[12]對24例睡眠障礙患者和35例對照組進行了體素組間的各向異性比較，研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙患者右前內(nèi)囊各向異性降低，左前內(nèi)囊各向異性降低，推測睡眠障礙與前內(nèi)囊白質(zhì)束完整性降低有關(guān)，認為這可能是由于額葉皮層下連接紊亂造成的。另有研究通過采集21例成年男性的DTI數(shù)據(jù)，采用基于空間統(tǒng)計學(xué)方法進行全腦分析，結(jié)果表明，清醒時刻白質(zhì)的各向異性增加，睡眠缺乏條件下各向異性減少[13]。與該結(jié)論相似，文獻[14]采用基于軌跡的空間統(tǒng)計方法，通過比較23例睡眠障礙患者和30例對照組的軌跡擴散參數(shù)的變化，發(fā)現(xiàn)存在右側(cè)大腦區(qū)域多處多向異性有所下降，包括內(nèi)囊、丘腦、胼胝體體部以及放射冠前上部，表明睡眠障礙患者右側(cè)大腦認知和感覺運動區(qū)遭受破壞。

盡管目前DTI結(jié)構(gòu)成像研究已經(jīng)能夠觀察到大腦微結(jié)構(gòu)DTI指數(shù)的局部變化，但仍需要進一步的研究以確認清醒狀態(tài)的DTI變化，并明確腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化與睡眠障礙的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

2.4 fMRI的腦功能成像

fMRI是一種利用磁振造影來測量神經(jīng)元活動所引發(fā)之血液動力改變新興神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，其利用脫氧血紅蛋白和含氧血紅蛋白磁場性質(zhì)的不同，通過探測大腦的脫氧血紅蛋白含量刻畫大腦內(nèi)部功能結(jié)構(gòu)。

靜息態(tài)fMRI(R-fMRI)通過測量血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)信號的局部和區(qū)域相關(guān)性來估計皮質(zhì)通路的強度，進而揭示睡眠障礙的神經(jīng)生物學(xué)變化。文獻[15]通過分析15名睡眠障礙患者和15名對照組的R-fMRI圖像，發(fā)現(xiàn)睡眠障礙患者的雙側(cè)頂葉與右腹前扣帶回皮質(zhì)、左腹后扣帶回皮質(zhì)、右胼胝體壓部、右側(cè)額下回三角部、右側(cè)島葉之間的連接更強，而頂葉與右側(cè)額上回的連接較弱。為了進一步探討睡眠障礙患者的R-fMRI腦活動缺陷與臨床特征關(guān)系，文獻[16]采用局部一致性方法分析了24名睡眠障礙患者和24名對照組的R-fMRI圖像，發(fā)現(xiàn)睡眠障礙患者左梭狀回局部一致性較高，而雙側(cè)扣帶回和右小腦前葉較低，這表明睡眠障礙患者可能存在局部腦功能障礙。

不僅靜息態(tài)fMRI(R-fMRI)技術(shù)，由于任務(wù)態(tài)fMRI(T-fMRI)技術(shù)可以用于對睡眠障礙患者的認知功能的研究，也得到了研究人員的關(guān)注。例如，文獻[17]通過對21例睡眠障礙患者和12例對照組進行了一項研究，該研究在分類與字母流暢性任務(wù)的同時采集了fMRI數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙患者的前額葉內(nèi)側(cè)和下皮質(zhì)區(qū)的激活程度較對照組低，影響了前額葉皮層的激活程度，并干擾了任務(wù)的執(zhí)行效率。

神經(jīng)影像學(xué)可以實現(xiàn)對睡眠障礙病灶區(qū)的準確定位，但存在一些不足，例如設(shè)備昂貴、操作不便以及意見具有輻射性等。

3 神經(jīng)電生理學(xué)研究

近年來，基于神經(jīng)電生理學(xué)的睡眠障礙研究方法受到科研人員的青睞。例如，文獻[18]針對48例睡眠障礙患者和25例對照組非快速眼動(non-rapid eye movement,NREM)絕對和相對腦電圖(electroencephalogram,EEG)能量譜對比研究，并未發(fā)現(xiàn)二者之間的顯著性差異，僅發(fā)現(xiàn)了女性失眠患者的EEG功率譜出現(xiàn)升高現(xiàn)象。為了尋找和表征睡眠障礙患者和正常人差異的特征，大量科研工作者為此做出了不懈努力。在對25例睡眠障礙患者和29例對照組的EEG數(shù)據(jù)進行分析時發(fā)現(xiàn)，在睡眠障礙患者的2期睡眠的beta和sigma頻帶的絕對譜功率值增加，而在快動眼(rapid eye movement,REM)睡眠中則沒有增加[19]，另外，慢波睡眠和REM睡眠期睡眠障礙患者的beta和sigma頻帶絕對譜功率值還存在減少的現(xiàn)象[20]。

4 睡眠障礙檢測方法對比

評估睡眠障礙的病史采集、睡眠日記、量表評估等主觀方法多種多樣，并且這些方法均具有各自優(yōu)缺點和應(yīng)用條件。例如，病史采集方法簡單易行，經(jīng)濟成本低，因而得到了病人與醫(yī)師的普遍歡迎，但是，如果醫(yī)師不注意相關(guān)問診技巧和方法，就無法為臨床診斷提供可靠的支撐，從而造成誤診或漏診等問題。睡眠日記方法可以幫助醫(yī)師準確掌握病人的睡眠情況，并有助于養(yǎng)成良好的睡眠習(xí)慣，但是，該方法的缺點也顯而易見，采用這種方法對病人及其家屬有較高的要求，需要病人及其家屬時刻關(guān)注病人的睡眠狀態(tài)。量表分析法對睡眠評估全面，信效度高，具有診斷效能高、簡潔實用的特點，但是，該方法也具有一定的不足，由于量表類型較多，針對性較強，有時候面對具體的個例，判斷、選擇合適量表的難度較大。比如，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)不適于對特殊睡眠障礙的評估，阿森斯失眠量表對主觀睡眠參數(shù)的關(guān)注過高，基于西方人的生活習(xí)慣設(shè)計的Epworth嗜睡量表不能有效評估中國人的睡眠障礙等。

神經(jīng)影像學(xué)為睡眠障礙的臨床評估與診斷開拓了新的研究領(lǐng)域，但目前仍處于臨床研究階段，尚無法做到廣泛地推廣和應(yīng)用。在無法使用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的條件下，采用主觀方法評估和診斷睡眠障礙也是一種可行的選擇。例如，盡管多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography,PSG)在鑒別睡眠障礙已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用和推廣，但是，在無PSG條件時，基于主觀方法的量表分析也可以用于實現(xiàn)對睡眠障礙的評估。

總之，主觀方法和客觀方法均具有各自的優(yōu)缺點，如何通過優(yōu)勢互補，將不同技術(shù)手段進行有機結(jié)合是實現(xiàn)睡眠障礙評估與檢測的重要方向之一。

5 結(jié)語

實現(xiàn)對睡眠障礙的有效評估與檢測研究不但具有極其重要的實用價值和社會效益，同時也是一項極具挑戰(zhàn)性的課題，現(xiàn)已成為生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的研究熱點之一。對近年來國內(nèi)外睡眠障礙評估的有關(guān)方法進行了系統(tǒng)綜述。從神經(jīng)電生理和神經(jīng)影像學(xué)角度進一步探究睡眠障礙與生理因素的關(guān)系，以期探索更有效的睡眠障礙評估手段，是本領(lǐng)域研究未來的重要發(fā)展方向。