5-甲基糠醛的制備及其應(yīng)用研究進(jìn)展

楊維冉，周翼洪，余銳，肖建軍

(1.南昌大學(xué) 資源環(huán)境與化工學(xué)院，江西 南昌 330031；2.華中科技大學(xué) 煤燃燒國家重點(diǎn)實驗室，湖北 武漢 430074)

5-甲基糠醛(也稱為5-甲基-2-糠醛、5-甲基呋喃甲醛或5-甲基-2-糠醛)，英文名5-methylfurfural，5-methyl-2-furfural或5-MF，是一種重要的精細(xì)化學(xué)品，其分子結(jié)構(gòu)中含有一個醛基，可以進(jìn)行氧化、加氫、縮合等化學(xué)反應(yīng)，是農(nóng)藥、醫(yī)藥、香水等的重要中間體，除這些以外也是一種重要的抗癌藥物[1]。此外，它還可以作為一種重要的中間體生產(chǎn)高品質(zhì)柴油[2]。工業(yè)上5-甲基糠醛來源以5-甲基呋喃與昂貴且高毒的N，N-二甲基甲酰胺及磷酰氯或光氣反應(yīng)合成為主[3]?，F(xiàn)有大量實驗研究表明，以可再生生物質(zhì)為直接或間接原料也能制取得到5-甲基糠醛。生物質(zhì)資源豐富，價格低廉，是有機(jī)碳的唯一可持續(xù)再生來源，而從5-甲基糠醛出發(fā)可以合成一系列具有很大市場和高附加值的產(chǎn)品，所以5-甲基糠醛有希望作為基于生物質(zhì)資源的新型平臺化合物。本文中綜述了以不同原料制備5-甲基糠醛的研究進(jìn)展，并對其廣闊的應(yīng)用前景進(jìn)行了展望，對5-甲基糠醛的綠色合成及其衍生物的高值化應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。

1 5-甲基糠醛的物性

5-甲基糠醛為無色至淡黃色液體，具有類似于芳香的氣味，其物性參數(shù)見表1。5-甲基糠醛不能與強(qiáng)氧化劑及強(qiáng)還原劑共存，貯存時須注意避光、除氧、密封。5-甲基糠醛微溶于水，可溶于醇類等有機(jī)熔劑；溶解芳烴、烯烴、極性物質(zhì)和某些高分子化合物的能力大，但是對脂肪烴等飽和物質(zhì)、高級脂肪酸等的溶解能力小。

表1 5-甲基糠醛的物性參數(shù)

2 5-甲基糠醛的制備

早期，人們對5-甲基糠醛的認(rèn)識集中于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香水中某些化合物的重要中間體；隨著化石資源的枯竭，生物質(zhì)資源被人們寄予厚望，5-甲基糠醛被認(rèn)為是來自生物質(zhì)的高品質(zhì)液體燃料[4]；同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)5-甲基糠醛具有一定的抗癌活性[1]。因此，5-甲基糠醛的制備引起了科研工作者們極大的興趣，其制備方法可根據(jù)選用原料不同而分為下述幾種。

2.1 5-甲基呋喃為原料

工業(yè)上5-甲基糠醛主要依靠5-甲基呋喃與N，N-二甲基甲酰胺及磷酰氯或光氣反應(yīng)合成，產(chǎn)率可高達(dá)96%，但是制備過程中所用磷酰氯或光氣不僅昂貴且高毒，不符合綠色化學(xué)的原則[3]。

1986年開始就有許多研究者在對農(nóng)藥的研究時，以甲基呋喃為底物制備擬除蟲菊酯[5]等藥物，然而在甲基呋喃反應(yīng)過程中5-甲基糠醛的收率不高，5-甲基糠醛更多的是作為反應(yīng)的中間體。

2018年Yan[6]提出以5-甲基呋喃為反應(yīng)物，與市售的BrCHCl2反應(yīng)，鈀催化劑催化還原BrCHCl2，得到Pd和二氯甲基含電子的自由基，通過加成反應(yīng)導(dǎo)致自由基中間體的形成，進(jìn)而得到二氯甲基化的中間體。最后在60 ℃條件和乙酸酐或乙酸基(Ac2O或AcO)反應(yīng)得到縮醛中間體，最終水解得到5-甲基糠醛，反應(yīng)的收率達(dá)到60%。

2.2 糠醛或其鹵代物為原料

糠醛作為常用有機(jī)合成原料，早在1922年就開始實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。盡管糠醛對人與環(huán)境的危害較大，但隨著工業(yè)化進(jìn)程的深入，以糠醛或其鹵代物為原料制備5-甲基糠醛的反應(yīng)路徑逐漸引起研究人員的關(guān)注。Daniel等[7]使用N-甲基哌嗪鋰(LNMP)作為催化劑，N-甲基哌嗪鋰形成α-氨基醇鹽并在-23 ℃下用1.2 mol的正丁基鋰金屬化，在使用1-碘甲烷甲基化后處理得到5-甲基糠醛，產(chǎn)率71%。

在氟代雙相催化中，催化劑含有>60%氟的分子量，以便在有機(jī)和全氟化碳溶劑之間提供良好的液/液分離，然而，全氟化碳溶劑的高昂成本使得這種催化對于工業(yè)目的而言是不切實際的。Woen等[8]提出一種含氟的鈀環(huán)催化劑，其中氟含量<50%分子量，能很好地將5-溴-2-糠醛轉(zhuǎn)化為5-甲基糠醛。發(fā)生該反應(yīng)的大多數(shù)催化劑在酸性條件下會被影響而失活，但是這種鈀環(huán)很好的保留了活性，可重復(fù)使用4～5次而沒有顯著的活性損失。

另外Nimer等[9]以銦或鎵配合物作為催化劑，使得5-溴-2-糠醛在80 ℃下很好的甲基化，反應(yīng) 12 h 能得到90%以上產(chǎn)率的5-甲基糠醛，這種銦催化劑在空氣很穩(wěn)定，反應(yīng)的收率也很高，但是甲基化反應(yīng)會受到空間效應(yīng)和電子效應(yīng)的影響。

2.3 5-羥甲基糠醛或其鹵代物為原料

5-羥甲基糠醛容易制備，特別是通過生物質(zhì)制備5-羥甲基糠醛[10]的途徑有許多，所以以5-羥甲基糠醛為底物制備5-甲基糠醛是個可期望的工業(yè)生產(chǎn)途徑。Yao等[11]提出一種基于鎳-碳化鎢的非貴金屬雙金屬催化劑，用于將平臺分子5-羥甲基糠醛轉(zhuǎn)化為液體燃料分子2，5-二甲基呋喃(DMF)以及5-甲基糠醛，在180 ℃，4 MPa條件下反應(yīng)3 h可得到產(chǎn)物，該方法得到的5-甲基糠醛的產(chǎn)率不高。Nhu Ly等[12]將合成的納米球形鉑金屬粒子負(fù)載在SiO2上，該形式的催化劑可將5-羥甲基糠醛還原成各種有價值的化學(xué)物質(zhì)，載體SiO2在摻雜Nb時該催化劑對5-羥甲基糠醛催化還原成5-甲基糠醛有較好的選擇性，180 ℃下反應(yīng)6 h，5-甲基糠醛的收率為23%。

在2019年Sun等[13]通過研制出新型的雙功能催化劑，成功探索出高產(chǎn)率由5-羥基糠醛生成5-甲基糠醛的途徑，催化劑是以PVP(聚乙烯吡咯烷酮)作為封端劑制備負(fù)載在活性炭上的鈀催化劑，合成PVP輔助的鈀催化劑表現(xiàn)出較高的選擇性，5-羥甲基糠醛轉(zhuǎn)化5-甲基糠醛的產(chǎn)率達(dá)到80%。

5-鹵代甲基糠醛是制備生物質(zhì)過程中的平臺化學(xué)品，并不合適用于燃料。因此，需要將5-鹵代甲基糠醛轉(zhuǎn)化為燃料添加劑或其他有價值的化合物。所以5-鹵代甲基糠醛為原料制備5-甲基糠醛已經(jīng)被許多國外的學(xué)者所報道。Mascal等[14]報道過以CMF(5-氯代甲基糠醛)為底物制備得到5-甲基糠醛，在40 ℃以PdCl2為催化劑反應(yīng)4 h，5-甲基糠醛的收率達(dá)到88%。Meller等[15]提出了在活性炭上負(fù)載鈀催化劑的催化體系，與其他催化劑相比，鈀催化劑在由5-鹵代甲基糠醛形成5-甲基糠醛方面表現(xiàn)出更好的選擇性，而且在隨后的循環(huán)中回收和再利用催化劑，同時回收鹽酸或氫溴酸。

2.4 以生物質(zhì)基碳水化合物為原料

目前解決資源和能源危機(jī)的重要方法之一就是發(fā)掘可再生生物質(zhì)資源用于制備新型平臺化合物。木質(zhì)素、纖維素和半纖維素都是可再生生物質(zhì)的成分，在酸性環(huán)境下它們水解生成六碳糖(果糖和葡萄糖)，所以研究人員會期望用碳水化合物直接得到5-甲基糠醛。

Yang等[16]報道了一種在苯/水雙相溶劑、Pd/C或RuCl3、H2、HI體系中一步轉(zhuǎn)化生物質(zhì)碳水化合物制備5-甲基糠醛的方法，在這種一步法中，果糖等生物質(zhì)碳水化合物通過與HI作用生成5-甲基糠醛和I2，而I2又在催化劑、H2條件下還原生成HI繼續(xù)參與碳水化合物的轉(zhuǎn)化，在1 h的時間內(nèi)即得到產(chǎn)率為68%的目標(biāo)產(chǎn)物。

何靜和董肅花[17]以蒙脫土層間陽離子作為酸中心，負(fù)載PdxCuy、Pd或其它金屬作為金屬中心，構(gòu)建了多相酸-金屬雙功能催化劑，實現(xiàn)了葡萄糖一步多相催化制備5-甲基糠醛。何靜等人還發(fā)現(xiàn)離子交換法可以改變脫土層間陽離子，控制蒙脫土酸強(qiáng)度，提高酸強(qiáng)度，5-甲基糠醛產(chǎn)率提高；調(diào)變負(fù)載金屬，以Ru/Ti-MMT為催化劑得到5-MF產(chǎn)率可高達(dá)32.1%。

徐祿江等[18]以生物質(zhì)熱解殘渣為碳源，制備得到活性碳磺酸催化劑(A-SC)，并將其應(yīng)用于熱化學(xué)催化果糖選擇性制備5-甲基糠醛，收率為10.9%；該熱化學(xué)催化轉(zhuǎn)化法被認(rèn)為是一種綠色、溫和、快速的5-甲基糠醛制備方法。

2.5 其它原料

1，1-二乙酸酯具有中等穩(wěn)定、易于制備的特點(diǎn)，并可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛類化合物[19]。Aliyan等[20]在催化劑氯化鉍的作用下，實現(xiàn)了若干種1，1-二乙酸酯的有效轉(zhuǎn)化；當(dāng)以(5-甲基-2-呋喃基)甲烷二醇二乙酸酯為原料時，經(jīng)反應(yīng)15 min，5-甲基糠醛收率即達(dá)96%。

Shirini等[21]發(fā)現(xiàn)氯化二氧化硅(SiO2-Cl)與濕二氧化硅(SiO2/H2O：50%w/w)的組合體系能在 1 h 內(nèi)很好地將 5-甲基-2-糠醛縮氨基脲轉(zhuǎn)化為5-甲基糠醛(產(chǎn)率為92%)。Shirini等[22]隨后還發(fā)現(xiàn)在Zr(HSO4)4與濕二氧化硅的組合催化體系下，5-甲基-2-糠醛縮氨基脲轉(zhuǎn)化制備5-甲基糠醛的反應(yīng)時間可縮短到0.2 h。該小組[23]還發(fā)現(xiàn)Mg(HSO4)2與濕二氧化硅組合，對此反應(yīng)也有一定的催化效果。

3 5-甲基糠醛的應(yīng)用

3.1 在食品領(lǐng)域的應(yīng)用

5-甲基糠醛是一種對人體健康無害的食用香精，有著咖啡和焦糖的味道，同時帶有甜香、辛香?？捎糜谡{(diào)配咖啡、巧克力、堅果、焦糖等，是食品工業(yè)香料生產(chǎn)的重要組成之一。在牛肉、杏仁、花生、面包、茶、啤酒等食品中能找到天然存在的5-甲基糠醛。此外，5-甲基糠醛含量是研究加工儲藏食品等過程中判斷質(zhì)量變化的重要參數(shù)之一。 高夫超等[24]通過測定5-甲基糠醛、5-羥甲基糠醛等6種糠醛類物質(zhì)在蜂王漿貯存過程中的產(chǎn)生規(guī)律，進(jìn)而評價蜂王漿品質(zhì)以及新鮮程度。同時趙書圣等[25]發(fā)現(xiàn)5-甲基糠醛等呋喃類物質(zhì)作為重要呈香物質(zhì)和特征化合物存在于醬香型白酒中。

3.2 在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)的抑制劑可減緩多囊腎病囊腫增大，減少腸液流失、頑固性腹瀉。Tradtrantip等[26]報道含有5-甲基呋喃基的類似物具有較強(qiáng)的抑制能力，其中5-甲基糠醛可作為制備CFTR抑制劑的重要中間體。在Jung等[27]的研究中5-甲基糠醛作為重要中間體參與合成抗腫瘤藥物。 Ying等[28]認(rèn)為5-甲基糠醛可能抑制α腫瘤壞死因子(TNFα)或白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的表達(dá)，被認(rèn)為是一種潛在的抗癌藥物。

3.3 在生物燃料領(lǐng)域中的應(yīng)用

甲基糠醛被認(rèn)為是可再生燃料的重要中間體，在能源的持續(xù)化利用方面有很大的潛力。 Corma等[29]研究發(fā)現(xiàn)，5-甲基糠醛在酸性催化劑存在下可以與2-甲基呋喃發(fā)生烷基化反應(yīng)，生產(chǎn)的柴油系列產(chǎn)品具有優(yōu)良的傾點(diǎn)和十六烷值，適合與常規(guī)柴油直接混合。Mascal等[13]研究發(fā)現(xiàn)，可以用5-甲基糠醛生產(chǎn)新型液體可再生燃料2，5-二甲基呋喃(DMF)。Galkin等[30]也報道了以5-甲基糠醛為原料在溫和條件下高選擇合成 DMF的方法，先取代5-甲基糠醛呋喃環(huán)上的含氧官能團(tuán)生成5-甲基呋喃乙酸酯中間體，再經(jīng)過還原得到DMF。

3.4 在農(nóng)藥領(lǐng)域的作用

(5-甲基糠基)苯胺及其近似物是制備特定環(huán)氧異吲哚酮類化合物的重要原料[31-37]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種重要的雜環(huán)類化合物：環(huán)氧異吲哚酮類化合物，該化合物可以作為重要中間體合成某些化學(xué)合成藥物，其具有良好的生物活性，例如抗菌、抗結(jié)核、抗炎癥等。另外沈陽藥科大學(xué)發(fā)現(xiàn)N-取代的環(huán)氧異吲哚酮類化合物有良好的抗結(jié)核活性[38]。目前已有文獻(xiàn)報道了生產(chǎn)N-(5-甲基糠基)苯胺的方法主要包括一步法和兩步法。一步法是以加氫催化劑在氫氣條件下用一鍋反應(yīng)法催化5-甲基糠醛與苯胺或其衍生物直接還原胺化制備N-(5-甲基糠基)苯胺及其衍生物[39]。兩步法則是先通過5-甲基糠醛與苯胺反應(yīng)得到N-(5-甲基糠基)苯基亞胺，然后氫化碳氮雙鍵得到N-(5-甲基糠基)苯胺，所使用的氫化試劑有：硼氫化鈉等[32]。

4 結(jié)束語

本文介紹了5-甲基糠醛的性質(zhì)與特點(diǎn)，綜述了以不同原料制備5-甲基糠醛的研究及其在食品、醫(yī)藥、燃料、農(nóng)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展。分別以5-甲基呋喃、糠醛或其鹵代物、5-羥甲基糠醛或其鹵代物、生物質(zhì)基碳水化合物等為原料可成功制備得到5-甲基糠醛，其中以生物質(zhì)基化合物為原料，不僅具有儲量豐富，而且可再生的優(yōu)點(diǎn)，環(huán)境方面也符合化學(xué)工業(yè)綠色化的發(fā)展方向。

盡管以生物質(zhì)為原料制備平臺化合物頗有前景，且近年來在5-甲基糠醛的制備研究方面取得了較大進(jìn)展，但處理好以下幾個方面仍是未來努力的目標(biāo)：①原料方面，現(xiàn)在主要是糠醛、5-羥甲基糠醛、簡單糖類(果糖和葡萄糖)，以原生生物質(zhì)直接轉(zhuǎn)化利用或經(jīng)簡單預(yù)處理來用會大大降低反應(yīng)成本；②催化劑方面，一般而言，工業(yè)上，均相催化劑不如多相催化劑，多相催化劑里貴金屬催化劑不如廉價金屬催化劑，所以開發(fā)基于廉價金屬的多相催化劑是研究的重點(diǎn)；③進(jìn)一步提高目標(biāo)產(chǎn)物5-甲基糠醛的產(chǎn)率和選擇性，減少分離純化的能源消耗，可進(jìn)一步促進(jìn)其產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)進(jìn)程。如果以上問題能得到妥善解決，則可實現(xiàn)生物質(zhì)資源的高值化利用，達(dá)到綠色化學(xué)工業(yè)的目的，使得生物質(zhì)制備5-甲基糠醛將有更加長足的發(fā)展。