天麻素防治缺血性腦損傷的機制研究進展

程陽陽 孔維佳

[摘要] 天麻素是一種酚型糖苷類化合物，是中藥天麻的主要活性成分，臨床用于治療頭痛、頭暈、癲癇、驚厥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。腦缺血是全球最重要的致殘致死性疾病之一，當腦部出現(xiàn)缺血時，首先導(dǎo)致氧氣和能量缺失，引發(fā)興奮性氨基酸的釋放、氧化應(yīng)激、炎癥以及細胞凋亡等有害級聯(lián)反應(yīng)，加重腦組織損傷。天麻素通過抑制興奮毒性，抗氧化，抗炎，抑制細胞凋亡，維護神經(jīng)膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)，促進神經(jīng)發(fā)生，保護血腦屏障完整性等途徑減輕缺血所致的腦損傷;通過多靶點、多層次調(diào)節(jié)腦缺血損傷的病理生理過程，為缺血性腦損傷的治療提供了一種新的思路。

[關(guān)鍵詞] 天麻素;缺血性腦損傷;氧化應(yīng)激：炎癥;神經(jīng)發(fā)生

[中圖分類號] R285? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（c）-0048-05

[Abstract] Gastrodin is a phenolic glycoside compound， which is the main active component of Gastrodiae Rhizoma. It is used in treatment of headache， dizziness， epilepsy， convulsion and other neurological diseases. Cerebral ischemia is one of the most important disabling and fatal diseases in the world. It leads to the loss of oxygen and energy， triggering the release of excitatory amino acids， oxidative stress， inflammation， cell apoptosis and other harmful cascade reactions， aggravating brain tissue damage. Gastrodin can reduce ischemic brain injury by inhibiting excitotoxicity， anti-oxidation， anti-inflammatory， cell apoptosis， maintaining glial cell homeostasis， promoting neurogenesis， and protecting the integrity of blood-brain barrier. It is suggested that gastrodine can regulate the pathophysiological process of ischemic brain injury by multi-target and multi-layer， providing a new idea for the treatment of ischemic brain injury.

[Key words] Gastrodin; Ischemic brain injury; Oxidative stress; Inflammation; Neurogenesis

腦卒中是一種高發(fā)病率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常是由于局部腦血流受到暫時性或永久性阻塞引起，已成為全球僅次于缺血性心臟病的第二大死亡原因[1]。缺血性腦卒中，即缺血性腦損傷，約占腦卒中發(fā)病率的85%[2]。腦缺血后的級聯(lián)反應(yīng)稱之為缺血瀑布，由初始的氧氣和能量缺失引起興奮性氨基酸釋放、氧化應(yīng)激、炎癥以及細胞凋亡，加重腦損傷[3]。因此，干預(yù)腦缺血損傷后復(fù)雜的病理生理過程是治療缺血性腦損傷的重要途徑。

名貴中藥天麻為蘭科植物天麻Gastrodia elata Bl.的干燥塊莖，味甘，性平，入肝經(jīng)，具有熄風(fēng)止痙，平抑肝陽的作用[4]。天麻素是從天麻中提取的酚型糖苷類化合物，是天麻的主要活性成分之一，藥用價值較高且毒副作用小[5]。臨床適用于癲癇、失眠、頭痛、高血壓、老年癡呆、糖尿病等[6]。近年來國內(nèi)外研究已證明天麻素在抗氧化、抗炎、抗凋亡、保護神經(jīng)元等方面具有良好的活性[7]，能針對缺血性腦損傷的病理生理過程進行多靶點干預(yù)。本文就其抗缺血性腦損傷的研究作一綜述，以期為天麻素的研究開發(fā)和腦缺血疾病的治療提供理論依據(jù)。

1 抑制興奮毒性

興奮性氨基酸（EAA）毒性是EAA介導(dǎo)的一種特殊類型的神經(jīng)毒性，谷氨酸（Glu）是大腦中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，同時是缺血性腦損傷發(fā)生時的主要神經(jīng)毒性物質(zhì)。腦缺血后，細胞外Glu水平顯著增加，激活EAA受體，引起過量Ca2+流入神經(jīng)元以及氧源自由基的異常產(chǎn)生[8]。此過程是最終引起細胞凋亡和壞死的始動因素，被認為是腦缺血再灌注損傷早期最主要的病理變化。EAA成為腦缺血后介導(dǎo)神經(jīng)元退化的關(guān)鍵性遞質(zhì)。Zeng等[9]通過建立原代海馬細胞氧/葡萄糖剝奪（OGD）模型，發(fā)現(xiàn)天麻素能夠顯著抑制OGD誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞死亡，并降低OGD后的細胞外Glu水平，抑制OGD誘導(dǎo)的Ca2+。

除Glu外，缺血后腦組織中還釋放出大量的其他神經(jīng)活性物質(zhì)。例如哺乳動物腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）。抑制性氨基酸可以減輕EAA的毒性，減少腦缺血損傷，EAA和抑制性氨基酸之間的不平衡是加重缺血性腦損傷的原因之一。Bie等[10]采用腦微透析-高效液相色普聯(lián)用技術(shù)實時動態(tài)檢測大腦中動脈缺血（MCAO）大鼠紋狀體EAA與抑制性氨基酸的比值發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予大鼠腹腔注射天麻素，腦缺血后Glu與GABA的比值急劇增加，且保持在較高水平，再灌注后大鼠紋狀體內(nèi)EAA和抑制性氨基酸含量均有不同程度的下降。然而，EAA的毒害作用更明顯。在腦缺血再灌注的整個過程中，天麻素組Glu與GABA比值遠低于模型組。提示天麻素可能通過抑制腦缺血過程中氨基酸，尤其是EAA的釋放減輕腦損傷。

2 對抗氧化應(yīng)激損傷

氧化應(yīng)激損傷是指組織內(nèi)氧自由基累積，并能引起細胞內(nèi)的生物大分子損傷和細胞凋亡。正常情況下，氧自由基能被體內(nèi)天然的抗氧化系統(tǒng)徹底清除。組織缺血缺氧時，細胞能量代謝發(fā)生障礙，細胞內(nèi)產(chǎn)生更多具有殺傷力的活性氧自由基（ROS）。同時，超氧化物岐化酶（SOD）的表達降低，進一步加重組織的自由基損傷[11]。大腦由于具有高代謝活性和含量極高的不飽和脂肪酸，對氧化還原狀態(tài)的變化非常敏感[12]，氧化應(yīng)激伴隨內(nèi)源性抗氧化防御機制受損在腦損傷導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的繼發(fā)事件中起重要作用。研究顯示天麻素預(yù)處理可改善線粒體氧化還原環(huán)境，減弱過氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞線粒體功能障礙[13]。

Nrf2的激活在增強機體內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激中起關(guān)鍵作用。生理條件下，胞漿中的Nrf2與其特異性受體Keap1形成穩(wěn)定復(fù)合物，抑制Nrf2活性。當腦缺血發(fā)生時，急性氧化應(yīng)激使Nrf2與其受體解離并發(fā)生核轉(zhuǎn)位，與特定蛋白質(zhì)結(jié)合后激活抗氧化反應(yīng)元素（ARE）或親電子反應(yīng)元件（EpRE），激活下游抗氧化酶或Ⅱ相解毒酶基因，如SOD、血紅素加氧酶-1（HO-1）等，啟動抗氧化系統(tǒng)的功能，減輕機體損傷[14]。Peng等[15]研究發(fā)現(xiàn)，MCAO大鼠腦組織SOD活性顯著降低，丙二醛（MDA）濃度大大增加，而天麻素預(yù)處理可逆轉(zhuǎn)這一情況。進一步研究發(fā)現(xiàn)，天麻素抗氧化作用是通過激活體內(nèi)AKT/Nrf2/HO-1通路發(fā)揮作用。在腦缺血損傷的體外研究中，曹韋等[16]建立H2O2損傷大鼠腦皮層神經(jīng)元模型，同時給予不同濃度的天麻素溶液，測定天麻素對氧自由基的清除能力。結(jié)果顯示天麻素可增加SOD濃度，提高自由基清除率，劑量依賴性地提高對黃嘌呤氧化酶的抑制作用，具有外源性“自由基清除劑”的作用。

3 抑制細胞凋亡

細胞凋亡是程序性細胞死亡的過程。氮氧自由基的產(chǎn)生、細胞能量代謝紊亂、線粒體功能障礙等均可誘導(dǎo)細胞凋亡，所有凋亡通路最后都匯集到下游的效應(yīng)因子caspase[17]?；罨腸aspase降解各種細胞成分并激活核酸酶，最終導(dǎo)致細胞凋亡。在真核細胞中，激活的caspase-3是細胞凋亡執(zhí)行者和重要標志物。Liu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，天麻素預(yù)處理可以降低活化的caspase-3，抑制MCAO大鼠海馬及皮層神經(jīng)元丟失和細胞凋亡。

Ca2+是各種細胞代謝途徑中的第二信使，在調(diào)控細胞功能，如分化和生長、膜興奮性、胞吐作用和突觸活動中具有重要作用。鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ（CaMKⅡ）是Ca2+介導(dǎo)的信號通路中的重要分子，磷酸化的CaMKⅡ可激活A(yù)SK1-p38 MAPK，通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細胞凋亡。Jiang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可抑制Glu誘導(dǎo)的Ca2+進入PC12細胞，降低CaMKⅡ依賴的凋亡前級聯(lián)信號，即ASK-1/p38/p53的反應(yīng)。此外，天麻素還可以減少caspase-3的活化，降低細胞中bax/bcl-2比值，減少細胞凋亡。

4 減輕炎癥級聯(lián)反應(yīng)

炎癥是一個逐級擴大的級聯(lián)反應(yīng)，貫穿于腦缺血發(fā)生發(fā)展的整個過程，炎癥介質(zhì)對這一反應(yīng)起放大效應(yīng)。體內(nèi)外研究顯示，核因子-κB（NF-κB）是調(diào)節(jié)炎性因子釋放的重要途徑之一[20-21]。腦缺血發(fā)生后，受損腦細胞釋放的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）可作為Toll樣受體的配體，誘導(dǎo)膠質(zhì)細胞的活化以及免疫細胞浸潤，進一步加重免疫炎性反應(yīng)和腦損傷[22]。小膠質(zhì)細胞激活及其介導(dǎo)的促炎介質(zhì)產(chǎn)生，在不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起重要作用。

在體外研究中，Dai等[23]通過對脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的炎癥小膠質(zhì)細胞的研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的天麻素預(yù)處理顯著降低LPS誘導(dǎo)的一氧化氮合酶（iNOS），環(huán)氧合酶（COX-2），腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白細胞介素-1β（IL-1β）和NF-κB的mRNA轉(zhuǎn)錄表達水平和蛋白質(zhì)合成，具有抗炎作用。NF-κB和反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）是這些炎癥介質(zhì)表達的重要調(diào)節(jié)因子，NF-κB的活化過程包括磷酸化的內(nèi)源性抑制劑IκB-α降解和NF-κB核轉(zhuǎn)位，CREB磷酸化可促進基因的轉(zhuǎn)錄表達。天麻素可抑制LPS誘導(dǎo)的BV-2細胞中NF-κB/RelA蛋白和mRNA表達，以及IκB-α、CREB、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化，提示天麻素通過抑制NF-κB信號傳導(dǎo)途徑和MAPK磷酸化而發(fā)揮其抗炎作用，但各調(diào)控機制之間的聯(lián)系仍有待闡明。Liu等[24]采用缺血缺氧大鼠模型和LPS誘導(dǎo)的BV-2小膠質(zhì)細胞發(fā)現(xiàn)，天麻素可通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（AT2和SIRT3除外）和促炎介質(zhì)，尤其是小膠質(zhì)細胞中活化的TNF-α，對缺氧缺血性腦損傷發(fā)揮保護作用。

5 維護神經(jīng)膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質(zhì)細胞主要包括星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞，是數(shù)量最多的一類細胞。生理狀態(tài)下，在能量供應(yīng)，血流調(diào)節(jié)，維持腦組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，維護腦內(nèi)神經(jīng)突觸可塑性以及大腦認知功能等方面具有重要作用。腦缺血發(fā)生后，神經(jīng)膠質(zhì)細胞被激活，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞既具有保護神經(jīng)元的作用，同時也能分泌細胞毒因子、補體蛋白而損害神經(jīng)元，其作用取決于疾病的病理進程[25]。激活的小膠質(zhì)細胞一方面，可吞噬清除受損組織，合成和分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[26];另一方面，通過分泌促炎細胞因子、活性氧、蛋白水解酶類誘導(dǎo)炎癥和細胞凋亡，加劇腦損傷。Wang等[27]采用LPS所致的急性炎癥星形膠質(zhì)細胞模型驗證了天麻素的神經(jīng)保護作用。LPS引起星形膠質(zhì)細胞過度自噬，天麻素治療后，通過激活細胞中的PI3K-AKT-mTOR信號通路下調(diào)自噬表達，逆轉(zhuǎn)LPS誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細胞谷氨酰胺合成酶活性下調(diào)，提示天麻素可通過維持生理穩(wěn)態(tài)間接保護神經(jīng)元。

S100β蛋白是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性表達的一種酸性鈣結(jié)合蛋白。缺血性腦損傷可誘導(dǎo)S100β表達增加，表現(xiàn)出復(fù)雜的生理病理作用。S100β能促進促炎型、抑制抗炎型小膠質(zhì)細胞極化，釋放更多的炎癥介質(zhì)，促進圍梗區(qū)炎癥細胞的浸潤，過度激活的膠質(zhì)細胞釋放更多的S100β，加劇腦缺血損傷，是缺血性腦損傷神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元損傷的標志物[28]。對MCAO模型大鼠給予天麻素預(yù)處理，在腦缺血再灌注早期，S100β表達顯著降低[29]，提示抑制腦缺血損傷后S100β的表達和膠質(zhì)細胞的活化，可能是天麻素發(fā)揮神經(jīng)保護的重要途徑。

6 促進神經(jīng)發(fā)生

成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)前體細胞（NPSCs），主要分布在側(cè)腦室室下區(qū)（SVZ）和海馬齒狀回顆粒下區(qū)（SGZ），具有自我更新和分化為神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞的能力。腦損傷后，成神經(jīng)細胞向受損區(qū)域遷移并分化為成熟神經(jīng)元，整合到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，為腦組織提供內(nèi)源性神經(jīng)修復(fù)，對腦損傷具有潛在的治療作用，但這種修復(fù)能力是有限的[30]。研究者們通過外源性的神經(jīng)干細胞和前體細胞（NSPs）植入及內(nèi)源性的NSPs激活兩種途徑增強神經(jīng)功能的修復(fù)[31]。何珊珊等[32]研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可增加腦缺血再灌注小鼠的海馬新生神經(jīng)元的數(shù)量，可能是通過上調(diào)雙皮質(zhì)素（DCX）的表達，促進新生神經(jīng)元的增殖和分化發(fā)揮神經(jīng)保護作用。有研究顯示，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）及其受體TrkB可促進大腦神經(jīng)發(fā)生[33-34]。天麻素治療可以提高腦缺血再灌注大鼠海馬BDNF/TrkB的含量，提示天麻素發(fā)揮神經(jīng)保護作用可能與BDNF/TrkB促神經(jīng)發(fā)生有關(guān)[35]。

Wnt/β-Catenin信號通路可以增強neurogenin2（Ngn2）、Pax6、Tbr2等促神經(jīng)發(fā)生因子的表達，阻斷Wnt信號抑制大鼠神經(jīng)祖細胞（NPC）的增殖和分化，與腦神經(jīng)密切相關(guān)[36]。Qiu等[37]研究發(fā)現(xiàn)，天麻素顯著促進缺血性腦損傷后DCX陽性神經(jīng)母細胞的形成，增強腦缺血后的神經(jīng)發(fā)生，有助于腦卒中后功能的恢復(fù)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，可能與Wnt3及β-Catenin的表達增強有關(guān)。神經(jīng)軸突生長抑制因子A（NogoA）及其受體NgR形成的受體復(fù)合物是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的神經(jīng)纖維生長抑制劑。李懷斌等[38]研究發(fā)現(xiàn)，MCAO大鼠腦中央杏仁核（CeA）內(nèi)NogoA/NgR的表達顯著增加，單一的天麻素或電針干預(yù)均能降低NogoA/NgR的表達，拮抗其神經(jīng)抑制作用，促進神經(jīng)纖維的增長和神經(jīng)功能的恢復(fù)。

7 總結(jié)

除以上總結(jié)的作用機制外，天麻素還可以保護血腦屏障的完整性。在臨床試驗中，天麻素注射液能夠改善腦卒中患者的認知障礙和運動功能[39]。提示天麻素在體內(nèi)外的腦缺血損傷試驗中表現(xiàn)出良好的生物活性，作用機制廣泛，涉及疾病發(fā)生發(fā)展過程的各個環(huán)節(jié)，為其多靶點治療缺血性腦損傷奠定了藥理學(xué)基礎(chǔ)。然而，目前相關(guān)的臨床試驗相對稀缺，因此，需要更可靠的臨床試驗來證實天麻素的藥用價值。盡管如此，天麻素對有效治療缺血性腦損傷呈現(xiàn)出巨大潛力，是值得被開發(fā)的寶貴中藥資源。

[參考文獻]

[1]? Benjamin EJ，Virani SS，Callaway CW，et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update：A Report From the American Heart Association [J]. Circulation，2018，137（12）：e67-e492.

[2]? Martha SR，F(xiàn)raser JF，Pennypacker KR. Acid–Base and Electrolyte Changes Drive Early Pathology in Ischemic Stroke [J]. NeuroMolecular Med，2019，21（4）：540-545.

[3]? 王伊龍，趙性泉，王擁軍，等.腦卒中神經(jīng)保護劑的治療現(xiàn)狀和未來[J].中國新藥雜志，2011，20（11）：985-987.

[4]? 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：第一部[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：58-59.

[5]? 于濱，左增艷，孔維佳.天麻細粉片毒性及安全性的實驗研究[J].中國當代醫(yī)藥，2014，21（21）：6-10.

[6]? 孫中吉，王輝.天麻素注射液的藥理作用和臨床應(yīng)用[J].時珍國醫(yī)國藥，2008，19（4）：1011-1013.

[7]? Zhang H，Yuan B，Huang H，et al. Gastrodin induced HO-1 and Nrf2 up-regulation to alleviate H2O2-induced oxidative stress in mouse liver sinusoidal endothelial cells through p38 MAPK phosphorylation [J]. Braz J Med Biol Res，2018，51（10）：e7439.

[8]? Liu Y，Gao J，Peng M，et al. A Review on Central Nervous System Effects of Gastrodin [J]. Front Pharmacol，2018，9：24.

[9]? Zeng X，Zhang S，Zhang L，et al. A study of the neuroprotective effect of the phenolic glucoside gastrodin during cerebral ischemia in vivo and in vitro [J]. Planta Med，2006，72（15）：1359-1365.

[10]? Bie X，Chen Y，Han J，et al. Effects of gastrodin on amino acids after cerebral ischemia-reperfusion injury in rat striatum [J]. Asia Pac J Clin Nutr，2007，16 Suppl 1：305-308.

[11]? Ortiz GG，Pacheco Moisés FP，Mireles-Ramirez M，et al. Oxidative Stress：Love and Hate History in Central Nervous System [J]. Adv Protein Chem Struct Biol，2017， 108：1-31.

[12]? Cobley JN，F(xiàn)iorello ML，Bailey DM. 13 reasons why the brain is susceptible to oxidative stress [J]. Redox Biol，2018，15：490-503.

[13]? de Oliveira MR，Brasil FB，F(xiàn)urstenau CR. Evaluation of the Mitochondria-Related Redox and Bioenergetics Effects of Gastrodin in SH-SY5Y Cells Exposed to Hydrogen Peroxide [J]. J Mol Neurosci，2018，64（2）：242-251.

[14]? 趙春陽，王曉良，彭英.Nrf2在神經(jīng)退行性疾病中的作用及激活劑的研究進展[J].藥學(xué)學(xué)報，2015，50（4）：375-384.

[15]? Peng Z，Wang S，Chen G，et al. Gastrodin Alleviates Cerebral Ischemic Damage in Mice by Improving Anti-oxidant and Anti-inflammation Activities and Inhibiting Apoptosis Pathway [J]. Neurochemical Res，2015，40（4）：661-673.

[16]? 曹韋，陳小鵬，劉娜，等.天麻素對過氧化氫損傷大鼠原代皮層神經(jīng)元保護作用研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2016， 12（24）：17-20.

[17]? Busl KM，Greer DM. Hypoxic-ischemic brain injury：pathophysiology，neuropathology and mechanisms [J]. Neuro rehabilitation，2010，26（1）：5-13.

[18]? Liu B，Li F，Shi J，et al. Gastrodin ameliorates subacute phase cerebral ischemia-reperfusion injury by inhibiting inflammation and apoptosis in rats [J]. Mol Med Rep，2016，14（5）：4144-4152.

[19]? Jiang G，Wu H，Hu Y，et al. Gastrodin Inhibits Glutamate-Induced Apoptosis of PC12 Cells via Inhibition of CaMKII/ASK-1/p38 MAPK/p53 Signaling Cascade [J]. Cell Mol Neurobiol，2014，34（4）：591-602.

[20]? Du S，Deng Y，Yuan H，et al. Safflower Yellow B Protects Brain against Cerebral Ischemia Reperfusion Injury through AMPK/NF-kB Pathway [J]. Evid Based Complement Alternat Med，2019，2019：7219740.

[21]? Li W，Suwanwela NC，Patumraj S. Curcumin by down-regulating NF-kB and elevating Nrf2，reduces brain edema and neurological dysfunction after cerebral I/R [J]. Microvasc Res，2016，106：117-127.

[22]? Mao XN，Zhou HJ，Yang XJ，et al. Neuroprotective effect of a novel gastrodin derivative against ischemic brain injury：involvement of peroxiredoxin and TLR4 signaling inhibition [J]. Oncotarget，2017，8（53）：90979-90995.

[23]? Dai JN，Zong Y，Zhong LM，et al. Gastrodin inhibits expression of inducible NO synthase，cyclooxygenase-2 and proinflammatory cytokines in cultured LPS-stimulated microglia via MAPK pathways [J]. PLoS One，2011，6（7）：e21891.

[24]? Liu SJ，Liu XY，Li JH，et al. Gastrodin attenuates microglia activation through renin-angiotensin system and Sirtuin3 pathway [J]. Neurochem Int，2018，120：49-63.

[25]? 程笑，楊歡，楊瀅霖，等.缺血性腦卒中后星形膠質(zhì)細胞信號通路變化及潛在治療靶點研究[J].中國新藥雜志，2017（7）：749-754.

[26]? 李杰，周軍媚，田紹文.小膠質(zhì)細胞生物學(xué)特性及對神經(jīng)元調(diào)控作用[J].礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2018，38（4）：563-567.

[27]? Wang XS，Tian Z，Zhang N，et al. Protective Effects of Gastrodin Against Autophagy-Mediated Astrocyte Death [J]. Phytother Res，2016，30（3）：386-396.

[28]? Zhou S，Zhu W，Zhang Y，et al. S100B promotes microglia M1 polarization and migration to aggravate cerebral ischemia [J]. Inflamm Res，2018，67（11/12）：937-949.

[29]? 趙朝華，吳樹強，楊杰，等.天麻素預(yù)處理對短暫性腦缺血大鼠腦組織S100β表達的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2014，34（8）：2156-2158.

[30]? Li JH，Chen ZX，Zhang XG，et al. Bioactive components of Chinese herbal medicine enhance endogenous neurogenesis in animal models of ischemic stroke：A systematic analysis [J]. Medicine（Baltimore），2016，95（40）：e4904.

[31]? 蘇曉慧，孔祥英，林娜.缺血性腦損傷后內(nèi)源性神經(jīng)干細胞遷移機制及中醫(yī)藥的調(diào)節(jié)作用[J].中國組織工程研究，2012，16（27）：5103-5107.

[32]? 何珊珊，李銳，吳迪，等.天麻素對腦缺血再灌注小鼠海馬新生神經(jīng)元的保護作用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2015， 15（32）：6241-6244.

[33]? Zhang H，He X，Mei Y，et al. Ablation of ErbB4 in parvalbumin-positive interneurons inhibits adult hippocampal neurogenesis through down-regulating BDNF/TrkB expression [J]. J Comp Neurol，2018，526（15）：2482-2492.

[34]? Stagni F，Giacomini A，Guidi S，et al. A flavonoid agonist of the TrkB receptor for BDNF improves hippocampal neurogenesis and hippocampus-dependent memory in the Ts65Dn mouse model of DS [J]. Exp Neurol，2017，298（PtA）：79-96.

[35]? 賈軍樂，楊霄彥，郝春光.天麻素對局灶腦缺血再灌注海馬中BDNF及TrkB的影響[J].疾病監(jiān)測與控制，2013， 7（2）：76-78.

[36]? 薛金龍，石淑先，孫芳玲，等.Wnt信號通路及相關(guān)神經(jīng)因子對神經(jīng)再生的影響[J].中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2013， 23（9）：80-86，79.

[37]? Qiu C，Liu ZY，Zhang FL，et al. Post-stroke gastrodin treatment ameliorates ischemic injury and increases neurogenesis and restores the Wnt/β-Catenin signaling in focal cerebral ischemia in mice [J]. Brain Res，2019， 1712：7-15.

[38]? 李懷斌，吳鋒，熊克仁.電針及天麻素降低腦缺血大鼠杏仁中央核Nago-A及其受體的免疫組織化學(xué)表達[J].中國組織化學(xué)與細胞化學(xué)雜志，2016，25（1）：18-22.

[39]? 吳智剛，朱倩桃，肖茜.天麻素注射液對腦卒中患者認知障礙及運動功能的改善作用[J].遼寧中醫(yī)雜志，2018，45（8）：1657-1659.

（收稿日期：2019-06-21? 本文編輯：劉明玉）